Une étude révèle un «talon d'Achille» pour le cancer de la prostate agressif

Selon une étude publiée dans Science Translational Medicine, des chercheurs de l'University of California, San Francisco ont découvert une nouvelle stratégie contre le cancer de la prostate létal et résistant au traitement. Selon ces derniers, des expériences sur des souris et sur des cellules humaines ont révélé que bloquer cette réponse au stress avec un médicament expérimental, précédemment démontré pour améliorer la cognition et restaurer la mémoire après une lésion cérébrale chez les rongeurs, provoquerait l'autodestruction des cellules cancéreuses résistantes au traitement sans affecter les cellules normales.

Selon les chercheurs,  les cellules cancéreuses deviennent dépendantes de la synthèse des protéines pour alimenter leur besoin de croissance à haute vitesse, mais cette dépendance est aussi un handicap puisque trop de synthèse protéique peut devenir toxique. Ils rapportent avoir découvert les contraintes moléculaires permettant aux cellules cancéreuses de maîtriser leur dépendance. Les chercheurs mentionnent qu'en supprimant ces contraintes, elles brûlent rapidement sous la pression de leur propre avidité en protéines.

Selon la Société canadienne du cancer, le cancer de la prostate est la forme de cancer la plus répandue chez les hommes au Canada (à l’exclusion des cancers de la peau autres que le mélanome). C’est la 3e principale cause de décès par cancer chez les Canadiens. La Société canadienne du cancer
estime qu’en 2017 21 300 hommes recevront un diagnostic de cancer de la prostate, ce qui représente 21 % de tous les nouveaux cas de cancer chez l’homme en 2017. 4 100 hommes mourront d’un cancer de la prostate, ce qui représente 10 % de tous les décès par cancer chez l’homme en 2017. En moyenne, chaque jour, 58 Canadiens recevront un diagnostic de cancer de la prostate. En moyenne, chaque jour, 11 Canadiens mourront d’un cancer de la prostate.

Les chercheur mentionnent que les tumeurs qui réapparaissent ou ne répondent pas à la chirurgie ou à la radiothérapie sont généralement traitées avec des thérapies hormonales qui ciblent la dépendance du cancer à la testostérone. Malheureusement, la plupart des cancers finissent par développer une résistance à l'hormonothérapie et deviennent encore plus agressifs. Ces derniers mentionnent également que de nombreux cancers contiennent des mutations génétiques qui les poussent à produire des protéines à un rythme tel qu'ils risquent de déclencher des mécanismes d'autodestruction intégrés aux cellules. Ils ont voulu déterminer comment ces cancers se maintiennent sous la pression de la production de protéines.


Ils ont conçu des souris génétiquement modifiées pour développer des tumeurs de la prostate contenant une paire de mutations observées chez près de 50% des patients atteints de cancer de la prostate résistant Ils ont été surpris de découvrir que les cancers très agressifs associés à ces mutations présentaient en réalité des taux de synthèse protéique plus faibles que les cancers plus légers avec une seule mutation. Les expériences ont révélé que la combinaison des mutations MYC et PTEN déclenche une partie d'un système de contrôle de qualité cellulaire appelé la réponse protéique dépliée (UPR), qui réagit au stress cellulaire en réduisant les niveaux de synthèse protéique dans la cellule. Plus précisément, ces mutations modifient l'activité d'une protéine appelée eIF2a  régulateur clé de la synthèse protéique, en la transformant en une forme alternative, P-eIF2a, qui atténue la production de protéines cellulaires.

Afin d'évaluer si les niveaux de P-eIF2a dans les tumeurs des patients pouvaient être utilisés pour prédire le développement d'une maladie agressive et résistante au traitement, les chercheurs 422 tumeurs extraites chirurgicalement de patients atteints de cancer de la prostate. Ils ont utilisé une technique appelée microréseau tissulaire pour mesurer les niveaux de protéines PTEN, Myc et P-eIF2a dans ces tumeurs, puis ont demandé comment ces biomarqueurs prédisaient les résultats des patients en utilisant 10 ans de données cliniques de suivi. 
Ils ont découvert que les niveaux de P-eIF2a étaient un puissant prédicteur de plus mauvais résultats chez les patients avec des tumeurs PTEN-mutantes. En effet, seulement 4% de ces tumeurs avec faible P-eIF2a ont continué à se propager après la chirurgie, tandis que 19% des patients avec P-eIF2a ont développé des métastases, et beaucoup sont finalement morts. Plus concrètement, la présence de mutations de PTEN et de niveaux élevés de P-eIF2a dans les tumeurs de la prostate a surpassé un test standard actuel (CAPRA-S) utilisé pour évaluer le risque de progression du cancer après une intervention chirurgicale. 

Les chercheurs ont examiné si e fait de bloquer la suppression de la synthèse protéique de P-eIF2a pouvait effectivement tuer les cancers de la prostate agressifs. En collaborant les auteurs d'une précédente recherche identifiant une molécule appelée ISRIB qui inverse les effets de l'activité P-eIF2a,  les chercheurs on testé ISRIB sur des souris atteintes de tumeurs de la prostate et sur des lignées cellulaires cancéreuses humaines. Ils ont découvert que le médicament exposait des cellules cancéreuses agressives portant des mutations combinées PTEN / MYC à leur motivation complète pour la synthèse protéique, provoquant leur autodestruction. Curieusement, ils ont également découvert que le médicament avait peu d'effet sur les tissus normaux ou même sur les cancers moins agressifs dépourvus de la mutation MYC. Chez les souris, les tumeurs de la prostate PTEN / MYC ont commencé à rétrécir dans les 3 semaines suivant le traitement par ISRIB et n'avaient pas repoussé après 6 semaines de traitement, tandis que les tumeurs seulement PTEN avaient augmenté de 40%.