samedi 20 janvier 2018

Une molécule produite par les cellules graisseuses réduirait l'obésité et le diabète chez la souris

Des chercheurs de l'University of California San Francisco ont découvert une nouvelle voie biologique dans les cellules adipeuses qui pourrait expliquer pourquoi certaines personnes obèses sont à haut risque de maladies métaboliques telles que le diabète de type 2. Les nouveaux résultats publiés dans Cell Metabolism démontrés initialement chez la souris et appuyés par des données provenant de patients humains pourraient mener à de nouveaux biomarqueurs afin de prédire qui est à risque et ainsi guider les traitements pour réduire le fardeau médical de l'obésité.

L'obésité a été liée à de nombreuses conditions de santé dangereuses, y compris le diabète de type 2. Cependant, selon les chercheurs, des recherches récentes ont révélé que seule une minorité de personnes souffrant d'obésité sont plus à risque de diabète que la population générale. Selon ces derniers, seulement environ 30% des personnes obèses présentent un risque très élevé mais ils ignorent pourquoi certaines personnes atteintes d'obésité développent un diabète et d'autres pas.

Les résultats suggèrent que le lien entre l'obésité et le diabète pourrait dépendre de la capacité des cellules adipeuses à contrôler la fibrose adipeuse, soit une accumulation de collagène dans le tissu adipeux devenant rigide et inflexible, connue pour être liée à une inflammation accrue et à un dysfonctionnement métabolique.

Les chercheurs mentionnent avoir précédemment découvert que la graisse blanche stockant de l'énergie et la graisse beige brûlant de l'énergie, aideraient le corps à générer de la chaleur en réponse aux températures froides. Ils avaient également révélé que les souris avec plus de graisse beige étaient protégées contre l'obésité et le diabète. Ils souhaitaient identifier les facteurs biologiques qui causent la graisse blanche à transformer en graisse beige, dans le but de développer des thérapies contre l'obésité.

Dans le cadre d'un criblage à haut débit pour identifier de telles molécules sensibles au froid, les chercheurs ont identifié une nouvelle molécule de signalisation dans les cellules graisseuses qui semblerait réduire le risque d'obésité et de maladie métabolique chez la souris par un mécanisme totalement différent. La molécule, un facteur de transcription appelé GTF2IRD1, réagirait également aux températures froides, mais plutôt que de faire brûler plus de calories pour la chaleur, elle agirait en réduisant la production de cellules de collagène qui contribuent à la fibrose dans les tissus adipeux. Chez les souris nourries avec un régime alimentaire riche en graisses, les chercheurs ont constaté que l'augmentation du taux de GTF2IRD1 dans les cellules adipeuses réduisait considérablement la fibrose graisseuse et améliorait le métabolisme du glucose, tandis que l'inhibition ou le blocage du GTF2IRD1 avait un effet inverse sur le métabolisme.


Les chercheurs mentionnent avoir toujours pensé que la fibrose du tissu adipeux était juste une conséquence de graisse malsaine. Cependant, cette étude suggère que la fibrose est une cible thérapeutique importante pour prévenir l'obésité et les maladies métaboliques chez les humains.


Se basant sur une cohorte de 48 sujets humains avec divers degrés d'obésité participant à l'étude Inflammation, Diabetes, Ethnicity, and Obesity (IDEO), les chercheurs ont analysé l'expression de GTF2IRD1 par des cellules graisseuses. Les chercheurs ont découvert que les niveaux de GTF2IRD1 étaient inversement corrélés avec la quantité de fibrose dans le tissu adipeux sous-cutané de ces individus. Plus précisément, les personnes avec les niveaux les plus élevés du facteur de transcription présentaient moins de fibrose, alors que celles avec les plus bas niveaux de GTF2IRD1 présentaient plus de fibrose.Les chercheurs ont également trouvé une forte corrélation entre les niveaux de  GTF2IRD1 et une distribution plus saine de la graisse corporelle. Les chercheurs rapportent que les recherches antérieures ont révélé que les personnes qui stockent leurs graisses sous la peau des bras, des hanches, des jambes et des fesses, appelées graisses sous-cutanées, ont un risque beaucoup plus faible de diabète que celles dont la graisse est principalement concentrée dans l'abdomen.

Selon les chercheurs, les résultats suggèrent que les personnes dont les cellules graisseuses sont prédisposées à produire beaucoup de collagène développent un durcissement fibreux de la graisse sous-cutanée, transformant essentiellement ces réserves de graisse en béton, et rendant la graisse supplémentaire plus susceptible de déborder dans la cavité abdominale, où elle se construit autour des organes comme le foie, le pancréas, le cœur et les muscles, et fait des ravages, déclenchant l'inflammation et les dommages métaboliques qui conduisent au diabète.

Les chercheurs affirment que les nouveaux résultats pourraient aider à identifier les personnes obèses prédisposées à la fibrose et évaluer si de nouveaux médicaments ciblant GTF2IRD1 ou des médicaments anti-fibrotiques existants déjà développés pour des maladies fibrotiques, par exemple dans les poumons et le foie, pourraient être empêcher ces patients de développer des maladies comme le diabète. Ils espèrent également explorer si les différences dans la fibrose graisseuse et la distribution peuvent expliquer pourquoi les personnes de certains groupes ethniques, par exemple les personnes d'origine asiatique, semblent être particulièrement sujettes au diabète dans le contexte de l'obésité.

Il y aurait un type de mélanome rare très sensible à l'immunothérapie

Le mélanome desmoplastique est un sous-type rare de mélanome que l'on trouve couramment sur les zones exposées au soleil, comme la tête et le cou, et que l'on rencontre habituellement chez les patients plus âgés. Le traitement est difficile parce que ces tumeurs sont souvent résistantes à la chimiothérapie et n'ont pas de mutations réalisables habituellement trouvées dans d'autres types de mélanomes ciblés par des médicaments spécifiques. Cependant, les chercheurs du Moffitt Cancer Center rapportent dans la revue Nature que les patients atteints de mélanome desmoplastique sont plus sensibles aux thérapies anti-PD-1 / PD-L1 activatrices du système immunitaire que ce que l'on supposait auparavant.

Les médicaments qui réactivent le système immunitaire d'un patient pour cibler les cellules cancéreuses changent rapidement le visage du traitement du cancer. Le pembrolizumab et le nivolumab ont été approuvés pour traiter le mélanome et d'autres sont en développement. Ces médicaments bloquent l'interaction entre les protéines PD-1 et PD-L1. Au cours du développement du cancer, PD-1 et PD-L1 inhibent le système immunitaire et permettent aux cellules tumorales d'échapper à la détection et de continuer à croître. En bloquant leur interaction, les médicaments activant le système immunitaire stimulent le système immunitaire pour détecter et détruire les cellules cancéreuses.

Les chercheurs croyaient auparavant que l'architecture tissulaire des mélanomes desmoplasiques réduisait la capacité des cellules immunitaires à s'infiltrer dans la zone tumorale et limitait l'efficacité des médicaments activant le système immunitaire. Cependant, des chercheurs ont émis l'hypothèse que les patients atteints de mélanome desmoplastique pourraient être plus sensibles aux anti-PD-1 Thérapies PD-L1 que précédemment supposé, et exploré cela dans le plus grand groupe de patients atteints de mélanome desmoplastique traités par immunothérapie étudié à ce jour.

Pour tester leur hypothèse, les chercheurs ont analysé 60 patients atteints de mélanome desmoplastique avancé / métastatique ayant déjà été traités avec un médicament qui cible PD-1 ou PD-L1. Ils ont découvert que 42 patients avaient une réponse significative au traitement. Environ la moitié de ces patients ont eu une réponse complète dans laquelle leurs tumeurs ont complètement disparu, et le reste a eu une réponse partielle, avec une réduction significative de leurs tumeurs. Soixante-quatorze pour cent des patients étaient encore en vie plus de deux ans après le début du traitement. Ce taux de réponse de 70 pour cent serait, selon les chercheurs, l'un des plus élevés jamais enregistrés pour les traitements anti-PD-1 / PD-L1, et est même supérieur aux taux de réponse généralement observés chez les patients atteints d'autres sous-types de mélanome.

Les chercheurs ont voulu déterminer les raisons biologiques pour lesquelles les patients atteints de mélanome desmoplastique pouvaient bénéficier de médicaments ciblant PD-1 ou PD-L1. Ils ont tout d'abord confirmé que les mélanomes desmoplasiques présentaient des niveaux élevés de mutations de l'ADN, puisqu'ils sont fortement associés aux lésions de l'ADN de la lumière ultraviolette causées par l'exposition au soleil. Les mutations NF-1 ont été trouvées comme l'événement génétique moteur le plus commun. Ils ont également démontré que les mélanomes desmoplastiques avaient les cellules immunitaires préexistantes et les protéines nécessaires pour monter une réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses. Ils ont comparé des biopsies tissulaires de patients atteints de mélanome desmoplastique et de mélanome non desmoplastique. Ils ont découvert que les mélanomes desmoplastiques ont plus de cellules avec des niveaux élevés de la protéine PD-L1 à la fois dans la tumeur et les bords envahisseurs de la tumeur. Les mélanomes desmoplasiques ont également des niveaux élevés de cellules immunitaires appelées cellules T CD8 qui sont essentielles pour que les médicaments activant le système immunitaire soient efficaces. 

Selon les chercheurs, les découvertes remettent en question l'idée reçue selon laquelle l'immunothérapie n'apporterait que peu d'avantages aux patients atteints de mélanome desmoplasique en raison de l'architecture tissulaire dense de ces tumeurs.Ces tumeurs possèderaient les ingrédients biologiques nécessaires pour être des cibles très efficaces de l'anti-PD-1. Selon les chercheurs, les combinaisons de deux médicaments d'immunothérapie sont utilisées pour traiter les patients atteints de mélanome afin d'améliorer les taux de réponse tumorale et de survie au-delà des taux actuels, mais ces associations peuvent entraîner des effets secondaires sévères. Les données suggèrent plutôt qu'un traitement anti-PD-1 en monothérapie pourrait être suffisant pour les patients atteints de mélanome desmoplastique, ce qui pourrait leur épargner les toxicités accrues généralement observées avec des combinaisons d'immunothérapies.