Selon les chercheurs, les lignées cellulaires constituent l'épine dorsale de la recherche sur le cancer. Ces groupes de cellules individuels, généralement collectés à partir d'échantillons de tumeurs de patients et mis en culture pour croître indéfiniment en laboratoire, permettent tout, de la recherche génétique de base à la découverte de médicaments.
Or, si les scientifiques pensent que les lignées cellulaires individuelles restent génétiquement uniformes alors qu’elles continuent de croître et de se diviser, elles peuvent en réalité évoluer de manière à modifier radicalement leurs réponses aux médicaments, comme le révèle une étude menée par Harvard University publiée dans Nature. Selon les chercheurs, cette évolution continue des cellules au sein des lignées cellulaires, potentiellement liée aux conditions de laboratoire dans lesquelles elles sont cultivées, peut aider à expliquer pourquoi différentes études utilisant les mêmes lignées cellulaires ont souvent des résultats contradictoires.
Ces résultats suggèrent que les scientifiques ont besoin de prendre des précautions supplémentaires pour s'assurer que les modèles de cancer basés sur des lignées cellulaires reflètent avec précision la tumeur qu'ils étudient. Les chercheurs ont publié un outil en ligne, Cell STRAINER, pour aider les scientifiques à comparer leurs modèles.
Les chercheurs mentionnent avoir reconnu depuis longtemps que les lignées cellulaires ne reproduisent pas parfaitement leurs tumeurs d'origine. Cependant, ils sont considérés comme suffisamment représentatifs et stables pour fournir des informations précises sur la biologie du cancer et la réponse aux médicaments. En fait, comme le mentionnent ces derniers, chaque traitement contre le cancer disponible aujourd'hui a été testé à un moment donné dans ces modèles de laboratoire.
Cependant, les chercheurs ont souvent du mal à reproduire les résultats des études à partir de lignées cellulaires. De plus, ces derniers mentionnent que personne n'a encore entrepris d'effort systématique pour mesurer comment et dans quelle mesure les cellules des lignées de cellules cancéreuses changent génétiquement avec le temps et si ces changements affectent les réactions aux médicaments.
Les chercheurs ont commencé à soupçonner que ces lignées cellulaires évoluaient lorsqu'elles réanalysaient les données de séquençage de 106 lignées hébergées dans deux grandes collections, soit l'encyclopédie des cellules cancéreuses Broad-Novartis (CCLE) et la génomique de la sensibilité des médicaments au cancer de l'Institut Sanger. Ces lignes doivent être génétiquement identiques dans les deux collections, mais l’équipe a constaté des niveaux élevés de variabilité. À titre d'exemple, 19% des mutations génétiques détectées par les chercheurs étaient présentes dans une seule collection ou l'autre.
Les chercheurs ont ensuite effectué des analyses moléculaires profondes sur 27 et 23 souches, respectivement, de deux lignées cellulaires largement utilisées, soit la lignée MCF-7 de cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs et la lignée de cancer du poumon A549. L'analyse comprenait le séquençage de l'ADN du génome entier, le séquençage d'ADN ciblé de près de 450 gènes communément mutés dans le cancer et le séquençage d'ARN monocellulaire et massif. Chacune des souches représentait un lot de cellules de la lignée ayant un historique distinct (à titre d'exemple, différents types de manipulation de laboratoire, différentes durées de culture, différentes sources originales).
Leurs données ont révélé des différences génomiques frappantes entre les souches, allant de mutations de paires de bases simples à des modifications à grande échelle de la structure du génome (pertes de bras chromosomiques entiers) à des modifications majeures de l'expression génétique. aussi identique que l’ont pensé les chercheurs. Ces différences génétiques et d'expression ont également affecté les taux de croissance, la taille et la forme des cellules et d'autres caractéristiques. Les chercheurs ont étendu leurs découvertes en effectuant un séquençage ciblé sur 11 autres lignées de cellules cancéreuses représentant divers types de tumeurs (par exemple, la prostate, le colon, le foie, la peau). Dans l’ensemble, les chercheurs ont constaté une grande variabilité génétique au sein des lignes.
Les chercheurs ont constaté que même changer le type de milieu nutritif dans lequel une lignée cellulaire est cultivée peut donner à certaines cellules d'une souche un avantage de croissance par rapport aux autres, permettant ainsi à des populations génétiquement distinctes d'évoluer. Et en extrayant des cellules uniques et en les cultivant en culture, les chercheurs ont également constaté que la progéniture de cellules isolées isolées pouvait spontanément acquérir de nouvelles mutations, montrant que de nouvelles populations de cellules génétiquement diverses pouvaient apparaître dans une souche de cellules isolées individuellement.
Pour comprendre comment ces changements génétiques pourraient affecter la réponse au médicament, les chercheurs ont testé les 27 souches de MCF-7 contre 321 médicaments. Selon les chercheurs, la capacité de tout médicament à ralentir la croissance ou à tuer les cellules d'une souche est en corrélation avec les caractéristiques génétiques de la souche et son expression des gènes ciblés par le médicament.
Les résultats complètent ceux d'une autre étude menée par Ben-David, Beroukhim et Golub qui ont examiné les modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX), générés par l'implantation de cellules tumorales d'un patient cancéreux dans une souris. En 2017, ils ont rapporté dans Nature Genetics qu'au fil du temps, les cellules cancéreuses humaines des modèles PDX ont perdu des caractéristiques génétiques observées chez les patients et ont acquis de nouvelles caractéristiques non rencontrées chez l'humain, en corrélation avec les modifications des sensibilités médicamenteuses des modèles.
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