Selon une étude publiée dans Nature, les chercheurs de l'Ecole Polytechnique Federale de Lausanne ont découvert deux groupes de composés, des «petites molécules», capables de bloquer
efficacement une voie centrale du système immunitaire inné.
Le
système immunitaire inné est la première ligne de défense, avec des
cellules qui identifient rapidement les motifs «étrangers» des virus et
des bactéries et préparent une contre-attaque pour les éliminer. En
tant que stratégie pour détecter la présence de pathogènes, les
cellules du système immunitaire inné utilisent des récepteurs capables
d'identifier l'ADN microbien et d'activer à son tour une protéine
appelée STING (STimulator of Interferon Genes). Une fois activé, STING active les gènes qui aident les cellules à combattre le pathogène infectieux.
Toutefois,
le système immunitaire inné peut se retourner contre le corps lui-même,
causant un certain nombre de maladies, qui sont appelées
autoinflammatoires. Mais
même si les molécules impliquées dans le système immunitaire inné sont
bien étudiées, le développement de médicaments agissant sur des
molécules d'intérêt spécifiques reste un défi de taille, comme le rapportent les chercheurs
Les chercheurs ont découvert des composés de première classe qui lient spécifiquement STING et bloquent efficacement son activité. Ils ont utilisé un test de dépistage pour trouver des molécules capables de
supprimer l'activation cellulaire induite par STING. De
ceux-ci, ils ont extrait deux séries de composés distincts qui peuvent
bloquer STING, à la fois dans les cellules humaines et dans les cellules
de souris.
Pour
découvrir le mécanisme d'action des composés, les chercheurs ont
minutieusement muté plusieurs des acides aminés qui composent STING afin
de découvrir lesquels sont ciblés par les composés. Ainsi, ils ont pu identifier une cystéine transmembranaire
conservée, qui se lie aux composés de façon irréversible. En
conséquence de cette interaction, ce résidu de cystéine particulier ne
peut plus subir de palmitoylation, une modification
post-traductionnelle qui attache un acide gras (acide palmitique) à
STING.
Les chercheurs ont
observé que lorsque STING a été activé au cours de leurs expériences,
il s'est assemblé en amas multimériques, un effet bien connu de la
palmitoylation. Les chercheurs croient que cette
observation ajoute des preuves que la palmitoylation est nécessaire
pour que STING joue son rôle au cours des réponses immunitaires innées,
présentant une autre cible potentielle pour bloquer STING dans le
contexte de la maladie auto-inflammatoire.
Les chercheurs ont réalisé
des études pré-cliniques de validation de principe pour tester l'effet
des composés sur les maladies auto-inflammatoires. Ils ont utilisé les composés pour traiter les
souris avec des mutations qui activent de manière constitutive STING,
produisant ainsi un type de maladie auto-inflammatoire similaire à
certains observés chez l'humain.
Comme le rapportent les chercheurs,
le traitement avec l'une ou l'autre classe de composé a réduit de
manière significative les caractéristiques pathogènes clés chez les
souris. Fait
important, un test in vitro sur des cellules humaines cultivées avec
ces petites molécules a également montré son efficacité à bloquer la
version humaine de STING en soutenant davantage le potentiel
thérapeutique de ces composés chez les humains. Cependant, les chercheurs précisent que la confirmation de cet effet nécessiterait des essais cliniques formels.
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