Une étude menée par Picower Institute for Learning and Memory au Massachusetts Institute of Technology publiée dans Molecular Psychiatry a révélé que la protéine CPG2 est nettement moins abondante dans le cerveau des personnes atteintes de trouble bipolaire (TB) et a montré comment des mutations spécifiques du gène SYNE1 codant pour la protéine expression et sa fonction dans les neurones. Plus concrètement, les analyses et les expériences des chercheurs montrent comment un ensemble de différences génétiques chez les patients atteints de trouble bipolaire peut conduire à un dysfonctionnement physiologique spécifique des connexions des circuits neuronaux, ou synapses, dans le cerveau.
Les chercheurs ne suggèrent pas que les variations de SYNE1 liées à la CPG2 soient "la cause" du trouble bipolaire, mais qu’elles contribuent probablement de manière significative à la susceptibilité à la maladie. Ils ont notamment constaté que parfois, des combinaisons de variantes, plutôt que des différences génétiques uniques, étaient nécessaires pour qu'un dysfonctionnement significatif apparaisse dans les modèles de laboratoire.
Au cours des années d'études fondamentales sur les synapses, les chercheurs ont découvert la CPG2, une protéine exprimée en réponse à l'activité neurale, qui permet de réguler le nombre de récepteurs du glutamate, un neurotransmetteur, au niveau des synapses excitatrices. La régulation des nombres de récepteurs du glutamate est un mécanisme clé pour moduler la force des connexions dans les circuits cérébraux.
Les chercheurs ont voulu déterminer en quoi le facteur de risque pourrait être différent chez les personnes atteintes de la maladie. À cette fin, ils ont prélevé des échantillons de tissu cérébral post mortem auprès de six banques de cerveau. Les échantillons comprenaient des tissus provenant de personnes chez lesquelles un trouble bipolaire avait été diagnostiqué, de personnes atteintes de troubles neuropsychiatriques présentant des symptômes concomitants tels que la dépression ou la schizophrénie et de personnes ne présentant aucune de ces maladies. Le CPG2 était significativement plus bas que chez les personnes atteintes d'un trouble bipolaire. Les autres protéines synaptiques clés n'étaient pas uniquement plus faibles chez les patients bipolaires. Les chercheurs ont découvert une corrélation spécifique entre les faibles niveaux de CPG2 et l'incidence du TB qui n'est pas partagée avec les patients atteints de schizophrénie ou de dépression majeure
Les chercheurs ont utilisé des techniques de séquençage sur les mêmes échantillons de cerveau pour rechercher des variations génétiques dans les régions SYNE1 de patients atteints du TB présentant des taux de CPG2 réduits. Ils ont spécifiquement étudié ceux situés dans des régions du gène qui pourraient réguler l'expression de CPG2 et donc son abondance.
Dans le même temps, ils ont également consulté des bases de données génomiques pour identifier des variants génétiques dans des régions du gène codant CPG2. Ces mutations pourraient affecter négativement la manière dont la protéine est construite et fonctionne. Les chercheurs ont ensuite mené une série d'expériences pour tester les conséquences physiologiques des variants régulateurs et codants des protéines trouvés chez les patients atteints du TB.
Pour tester les effets de variants non codants sur l'expression de CPG2, ils ont cloné les régions promotrices de CPG2 à partir du gène humain SYNE1 et les ont attachées à ce qu'ils qualifient de "rapporteur" qui mesurerait leur efficacité à diriger l'expression de la protéine chez les neurones en culture. Ils ont ensuite comparé celles-ci aux mêmes régions clonées à partir de patients atteints du TB qui contenaient des variants spécifiques individuellement ou en combinaison. Certains n'affectaient pas la capacité des neurones à exprimer le CPG2 mais d'autres le faisaient profondément. Dans deux cas, des paires de variants (mais aucun d'eux individuellement) ont également réduit l'expression de CPG2.
Les chercheurs soulignent, en terminant, que leurs résultats révèlent comment les variations génétiques associées au TB perturbent les niveaux et la fonction d'une protéine essentielle à l'activité synaptique et donc à la santé des connexions neuronales. Il reste à montrer comment ces déficits cellulaires se traduisent par un trouble biopolaire.
Aucun commentaire:
Enregistrer un commentaire