Selon une étude menée par Harvard University publiée dans Nature Neuroscience, les chercheurs auraient découvert un nouveau marqueur potentiel et un nouveau médicament pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurologique extrêmement difficile à diagnostiquer et à traiter. Les chercheurs ont utilisé des modèles de cellules souches de neurones moteurs humains pour révéler le gène STMN2 en tant que cible thérapeutique potentielle, démontrant ainsi l’utilité de cette approche fondée sur un modèle de cellules souches humaines dans la découverte de médicaments.
Selon la Société de la sclérose latérale amyotrophique du Québec, les patients atteints de SLA connaissent la perte de neurones moteurs et une paralysie progressive. Après un long parcours de diagnostic, ils peuvent survivre jusqu'à cinq ans. Outre un traitement curatif, voire un traitement efficace pour un plus grand nombre de patients atteints de SLA, un test robuste de dépistage de la SLA est absolument nécessaire. Pour que cela se produise, les chercheurs mentionnent devoir trouver un biomarqueur fiable de la maladie.
Les chercheurs mentionnent qu'il y a environ 10 ans, des scientifiques ont découvert des agrégats d'une protéine appelée TDP-43 dans des neurones post-mortem de patients atteints de SLA. Cette protéine aurait dû être dans le noyau de ces neurones, mais au lieu de cela, elle a été éliminée et s'est accumulée dans le cytoplasme.
Selon les chercheurs, il est clair que certains des gènes à l'œuvre dans le système d'élimination des déchets des neurones (appelé protéasome) interagissaient avec TDP-43 d'une manière qui a conduit à la SLA. Mais quels gènes sont impliqués et ce qu'ils font n'a pas été connu. Les chercheurs mentionnent que le gène qui code pour TDP-43 peut être muté pour déclencher la SLA. Elle est transmise aux générations futures, qui développent alors soit la SLA, soit, dans certains cas, la démence frontotemporale (FTD). Depuis que les agrégats de TDP-43 ont été découverts chez des patients atteints de SLA, ils sont bien connus en tant que caractéristiques de la maladie.
Les chercheurs soulignent que le TDP-43 est l'une des nombreuses protéines qui se lient à l'ARN, responsable de la transmission de l'information génétique et de sa traduction en une recette concise pour une protéine donnée, par exemple une partie d'un neurone en croissance. Pour l'étude, ils ont entrepris d'identifier pour la première fois tous les types possibles d'ARN régulés par la protéine TDP-43 dans le contexte des neurones humains. Jusqu'à présent, de telles études n'ont été menées que sur des souris et des lignées de cellules cancéreuses. Ensuite, ils ont examiné ce qui est arrivé à chaque gène lorsqu'ils ont manipulé TDP-43.
Les chercheurs ont réduit les niveaux de protéine TDP-43 dans les neurones moteurs dérivés de cellules souches humaines. Ensuite, en utilisant le séquençage de l'ARN, ils ont analysé comment l'expression des gènes changeait dans ces cellules. Parmi les quelques milliers de gènes qui ont changé lors de la manipulation de TDP-43, les chercheurs soulignent que l'un d'entre eux s'est distingué, soit Stathmin2 (STMN2), un gène important pour la croissance et la réparation neuronale. STMN2 a changé de façon constante en phase avec TDP-43.
Les chercheurs ont découvert que lorsque les niveaux de TDP-43 sont diminués dans le noyau, un exon cryptique est épissé dans l'ARN messager de STMN2. Cela supprime fondamentalement ses instructions pour la fabrication de protéines fonctionnelles. Il devient impossible pour STMN2 de créer un composant essentiel pour la réparation ou la croissance des axones du neurone moteur.
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