Selon une étude publiée dans Nature, des chercheurs du Baylor College of Medicine auraient mis au point une nouvelle stratégie pour surmonter l'un des principaux obstacles au traitement du cancer du cerveau, à savoir l'accès à la tumeur. Sous l'influence du cancer, la barrière hémato-encéphalique détourne les cellules T immunitaires qui tentent de pénétrer dans le cerveau pour combattre la tumeur. Selon les chercheurs, la nouvelle découverte décrypte la cause moléculaire de ce mécanisme d’échappement immunitaire et conçoit des cellules T avec une molécule de première classe appelée Homing System qui permet aux cellules T de traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique cancéreuse afin de combattre les tumeurs.
Comme le mentionnent les chercheurs, l'immunothérapie des cellules T est un domaine émergent qui s'est révélé prometteur dans les essais cliniques sur le cancer et d'autres maladies Cependant, le retour efficace des cellules T thérapeutiques sur le site cible reste un facteur limitant majeur, en particulier pour les tumeurs cérébrales.
Les chercheurs décrivent un «mécanisme d'échappement» auparavant inconnu des cellules cancéreuses pour détourner les cellules T des tumeurs cérébrales. Ils ont donc génétiquement modifié les cellules T pour leur donner les clés moléculaires dont ils avaient besoin pour surmonter ces obstacles et traverser cette barricade dans la tumeur. Pour comprendre ce qui empêchait les lymphocytes T de traverser la barrière hémato-encéphalique, les chercheurs se sont penchés sur les maladies dans lesquelles les lymphocytes T ont accès au cerveau, en particulier la sclérose en plaques.
Selon les chercheurs, une barrière hémato-encéphalique saine présente certaines caractéristiques qui lui permettent de protéger le cerveau en empêchant un certain nombre de cellules et de molécules d'y accéder. Dans des maladies telles que la sclérose en plaques, la barrière hémato-encéphalique change et, par conséquent, les cellules immunitaires médiatrices de la maladie obtiennent un accès préférentiel et provoquent la maladie en détruisant le revêtement protecteur des nerfs.
Or, dans le cancer du cerveau, les chercheurs ont découvert que, pour échapper à la chute de la tumeur, la barrière hémato-encéphalique bloquait l’accès aux cellules T spécialisées dans la destruction de la tumeur. Plus précisément, ces derniers ont étudié les modifications de la barrière hémato-encéphalique associée au cancer qui limitent l'accès des cellules T à la tumeur et ont élaboré une stratégie pour les surmonter.
Chez la sclérose en plaques,les chercheurs soulignent que l'accès à la barrière hémato-encéphalique suit un processus sophistiqué et bien concerté. Tout d'abord, les cellules T engagent l'ALCAM, une molécule d'adhésion surexprimée à la surface de l'endothélium de la barrière hémato-encéphalique, en attachant vaguement la cellule T à l'endothélium dans ce que l'on appelle l'onde d'adhésion primaire. Après avoir lié ALCAM, un croisement réussi nécessite que les cellules T détectent une "onde d'adhérence secondaire" créée par des molécules plus nombreuses, principalement ICAM-1 et VCAM-1, pour atteindre le seuil d'adhésion nécessaire pour capturer les cellules T du sang.
Les chercheurs mentionnent, lorsqu'ils ont étudié la barrière hémato-encéphalique dans le cancer du cerveau,ils ont constaté que, de manière similaire à la sclérose en plaques, l’endothélium associé au cancer surexprimait également ALCAM, mais qu’il réduisait la ICAM1 et éliminait la VCAM1. La tumeur échappe à la reconnaissance immunitaire en détournant les cellules T de la tumeur
En conséquence, les chercheurs ont estimé que s'ils pouvaient renforcer la liaison des cellules T à l'ALCAM en reconfigurant sa protéine de liaison naturelle sur les cellules T, CD6, ils pourraient créer suffisamment de contact entre les cellules T et l'endothélium pour impasse de la barrière cérébrale. Les chercheurs mentionnent que la molécule CD6 repensée fonctionne comme un" système de référence ". Il a renforcé la liaison des lymphocytes T à l'ALCAM sur l'endothélium et a également amélioré la sensibilité des lymphocytes T aux taux réduits de ICAM1 sur les vaisseaux sanguins associés au cancer. Selon ces derniers, l'interaction des cellules endothéliales du cancer des cellules T a favorisé la capture des lymphocytes T circulants et leur traversée de l'endothélium pour infiltrer le glioblastome et le médulloblastome, les cancers du cerveau les plus fréquents chez les adultes et les enfants
Afin de tester si un accès amélioré permettait aux cellules Homing System-T de mieux lutter contre le cancer du cerveau, les chercheurs ont équipé ces cellules T de récepteurs d'antigènes chimériques (CAR), des molécules capables d'orienter les cellules T vers des cancers spécifiques. Ils ont administré par voie intraveineuse ces cellules T modifiées par le système Homing et par la CAR à des souris porteuses d'un glioblastome humain établi et ont mesuré la croissance tumorale. Les chercheurs mentionnent avoir observé que les cellules T avec le système Homing System et la CAR réduisaient sensiblement les tumeurs chez tous les animaux traités. En revanche, les cellules T sans le système Homing ont mal hébergé la tumeur Les cellules T étaient strictement dirigées contre les sites de la tumeur, mais pas le cerveau normal ni les autres tissus normaux du corps
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