Une étude menée par Stanford University Medical Center publiée dans Proceedings of the National Academy of Sciences rapporte que la thérapie génique peut être efficace sans provoquer d'effet secondaire dangereux commun à toute thérapie génique, soit une réaction auto-immune à la protéine normale que le système immunitaire du patient rencontre pour la première fois.
Les chercheurs en ont fait la démonstration chez la souris qui récapitule avec précision la dystrophie musculaire de Duchenne. Un garçon sur 5 000 est né avec cette maladie invalidante, ce qui laisse les patients en fauteuil roulant au milieu de l'adolescence. La maladie est généralement mortelle au début de l'âge adulte. Elle provient d'un défaut génétique qui prive les muscles squelettiques et cardiaques d'une version fonctionnelle d'une protéine appelée dystrophine.
Selon les chercheurs, laa thérapie génique est sur le point de devenir une approche courante dans le traitement des troubles monogéniques. Or, comme le rapportent les chercheurs, si un gène est transmis, une recette pour une protéine normale, à une personne dont la version du gène est défectueuse, son système immunitaire provoquera une réaction, dans certains cas, mortelle à la protéine normale, comme à toute protéine étrangère. Les chercheurs croient avoir résolu ce problème.
Comme le mentionnent les chercheurs, la dystrophie musculaire de Duchenne est le résultat d'un seul gène défectueux, ce qui en fait un excellent candidat pour la thérapie génique dans laquelle le gène défectueux d'un patient est remplacé par la version correcte. Une façon d'y parvenir consiste à coopérer des virus, qui sont de simples entités capables d'infecter les cellules, puis de forcer l'appareil reproducteur de chaque cellule envahie à copier ses propres gènes viraux. Pour la thérapie génique, les virus sont modifiés en les débarrassant des gènes indésirables, en conservant ceux nécessaires à l'infectivité et en ajoutant le gène thérapeutique à administrer à un patient.
Les chercheurs soulignent que le gène codant pour la dystrophine est beaucoup trop gros pour qu'un virus porteur de gènes puisse être pris en charge. Heureusement, une simple fraction du gène entier suffit à générer une version raisonnablement fonctionnelle de la dystrophine, appelée microdystrophine. Le gène abrégé s'intègre parfaitement dans un véhicule de délivrance viral conçu en laboratoire.
Or, comme le rapportent les chercheurs, il y a toujours ce problème d'auto-immunité. Pour le contourner, ils ont divisé le gène de la microdystrophine en un autre type de véhicule appelé plasmide. Les plasmides sont de minuscules anneaux d'ADN que les bactéries échangent souvent pour diffuser des caractéristiques importantes, telles que la résistance aux médicaments, entre elles. Le plasmide bactérien particulier que les chercheurs ont coopté contient habituellement plusieurs séquences d'ADN courtes que le système immunitaire reconnaît comme étant suspects et auxquels il apporte une réponse forte.
Les chercheurs mentionnent avoir trouvé, il y a quelques années, un moyen de remplacer ces motifs d'ADN séquences qui, loin d’exacerber la réponse immunitaire, la soumettent. Ce plasmide induisant une tolérance immunitaire a été déployé dans des essais cliniques pour deux maladies auto-immunes différentes, avec des résultats prometteurs.
Pour l'étude, les chercheurs ont utilisé la délivrance virale du gène de la microdystrophine, suivie de l'induction de la tolérance à la microdystrophine assistée par plasmide. Quinze souris âgées de six semaines, un âge à peu près équivalent à celui d'un jeune enfant, transgénérées pour ne pas fonctionner avec de la dystrophine ont été injectées avec le virus porteur de microdystrophine. Une semaine plus tard, elles ont été divisées en trois groupes et ont reçu des injections hebdomadaires pendant 32 semaines, soit une solution fictive; la solution factice plus le plasmide induisant la tolérance en l'absence du gène de la microdystrophine; ou le plasmide avec le gène de la microdystrophine.
À la fin de la période de 32 semaines, alors que les souris étaient l'équivalent humain de jeunes adultes, celles qui avaient le plasmide chargé en microdystrophine présentaient une force musculaire significativement supérieure et sensiblement plus de fibres musculaires productrices de dystrophine. Elles présentaient des taux plus faibles de substances chimiques de signalisation transmissibles par le sang véhiculant des messages inflammatoires entre les cellules immunitaires et elles avaient affaibli la réponse en anticorps à des portions normalement immunogènes de la microdystrophine.
Bien qu'il soit encore tôt, les chercheurs croient pouvoir induire une tolérance à un large assortiment de protéines autrefois immunogènes en insérant le gène de la protéine dans le plasmide. Les chercheurs soulignent que l'approche était similaire avec le précurseur de l'insuline, chez les personnes atteintes de diabète de type 1 et avec la myéline chez les personnes atteintes de sclérose en plaques. Ils croient que ce concept puisse également s'appliquer à la thérapie génique
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