Une étude menée par le Massachusetts General Hospital (MGH) et Johns Hopkins School of Medicine publiée dans Neuron a révélé comment la forme anormale de la protéine tau qui s'accumule dans les enchevêtrements neurofibrillaires de la maladie pouvait perturber le fonctionnement normal des cellules du cerveau. Plus concrètement, l'étude décrit comment la protéine tau interfère avec la communication entre le noyau des neurones et le reste du corps cellulaire, appelé cytoplasme.
Les chercheurs croient avoir découvert une nouvelle manière dont la protéine tau pourrait altérer les cellules cérébrales. Dans d'autres systèmes, la perturbation de cette communication provoque un dysfonctionnement cellulaire et même la mort cellulaire. Ces derniers croient que cela pourrait également contribuer au dysfonctionnement neuronal.
Les chercheurs ont également découvert une nouvelle caractéristique biochimique de la protéine tau, à savoir que, dans certaines circonstances, elle peut former des gouttelettes microscopiques. Une recherche d'autres protéines ayant cette propriété a conduit les chercheurs aux protéines du complexe de pores nucléaires, une structure sur la membrane nucléaire qui contrôle le passage des protéines et de l'ARN entre le noyau et le cytoplasme. Ils ont cherché à savoir si et comment la protéine tau pouvait interagir avec les protéines du complexe de pores nucléaires, qui contient 30 protéines différentes appelées nucléoporines, qui forment le canal par lequel les molécules se déplacent.
Les petites molécules peuvent traverser librement le complexe des pores nucléaires, mais les plus grandes molécules doivent être activement transportées par les interactions entre les protéines réceptrices de ces molécules et les nucléoporines. Que les molécules entrent ou sortent du noyau dépend de la navette de l'enzyme RanGTP entre le noyau et le cytoplasme. Des problèmes de transport nucléocytoplasmique dans les neurones ont été rapportés dans plusieurs maladies neurodégénératives, ainsi que dans le vieillissement normal.
À partir d'expériences sur des neurones de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de modèles cellulaires de neuropathologie à base de tau, les chercheurs ont découvert que la forme de tau associée aux molécules de phosphate interagit directement avec une nucléoporine importante appelée Nup98. Cette interaction a conduit à une mauvaise localisation de Nup98 dans le cytoplasme, où elle a favorisé l'agrégation de la protéine tau dans les enchevêtrements neurofibrillaires. De plus, les noyaux des neurones des patients atteints de la maladie d’Alzheimer absorbaient de grandes molécules de test, indiquant que les complexes de pores nucléaires étaient devenus étanches. Les structures ont également été réduites en nombre et inégalement réparties dans toute la membrane nucléaire.
Les neurones de souris génétiquement programmées pour développer des enchevêtrements dans le cerveau tau présentaient également une fuite similaire du complexe de pores nucléaires. Les niveaux d'enzymes Ran étaient épuisés à partir des noyaux neuronaux des animaux, qui présentaient également des changements de forme et de structure. La suppression de l'expression du gène tau anormal a restauré les niveaux nucléaires de Ran et les niveaux de Nup98 dans la membrane nucléaire. La réduction des taux de Nup98 dans les neurones de ces souris a rétabli un rapport Ran approprié entre le noyau et le cytoplasme, montrant que la protéine tau était la cause des anomalies de Ran.
Les chercheurs croient que s'ils réussissent à bloquer l’interaction entre la protéine tau et le pore nucléaire, cela pourrait permettre aux neurones existants de devenir plus fonctionnels chez les patients
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