Le métabolisme des cellules cancéreuses décrit par Otto Warburg dans les années 1930 est devenu un concept spécifique associé au cancer, appelé « effet Warburg ». Les cellules cancéreuses puisent leur énergie essentiellement à partir du glucose, à travers la glycolyse, afin de répondre à leurs besoins en énergie, mais également à leur besoin en biomasse nécessaire à leur division accrue.
Or, un étude menée par Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute publiée dans EMBO Journal révèle que depuis près d'un siècle, les scientifiques ont observé un comportement étrange dans les cellules cancéreuses, En effet, ils préfèrent une voie moins efficace pour produire de l'énergie. Alors que les cellules normales utilisent la glycolyse aérobie pour utiliser le glucose pour produire 36 molécules d'adénosine triphosphate (ATP), la plupart des cellules cancéreuses, malgré la présence d'oxygène, passent à la glycolyse anaérobie, qui ne produit que deux ATP.
Connu sous le nom d'effet Warburg, ce processus repose sur une classe d'enzymes appelée lactate déshydrogénase, le lactate désyhydrogénase A (LDHA) étant le principal acteur. L'inhibition de LDHA pourrait empêcher les cellules cancéreuses de générer l'énergie dont elles ont besoin pour croître et survivre. Cependant, les chercheurs révèlent savoir peu de choses sur l'efficacité de l'inhibition de LDHA, principalement en raison du manque d'inhibiteurs pharmacologiques in vivo.
En utilisant des moyens génétiques et pharmacologiques, les chercheurs ont été surpris de constater que le blocage des LDHA n'avait qu'un impact limité sur les cellules de mélanome, car ils pouvaient réorienter la production d'énergie. Les chercheurs croient que leurs résultats identifient une voie de croissance alternative pilotée par une molécule appelée ATF4, révélant de nouvelles cibles potentielles pour le développement de médicaments.
En effet, les chercheurs ont entrepris d'examiner ce qui arrive réellement aux cellules de mélanome lorsque le LDHA est inhibé. Les chercheurs révèlent que leur étude identifie la voie de signalisation ATF4 comme une voie qui incite les cellules de mélanome à rassembler les acides aminés essentiels pour soutenir la croissance et la survie de la tumeur en réponse à l’inhibition de la LDHA. traitement prometteur pour le mélanome
La Société canadienne du cancer estime qu’en 2017, 7 200 Canadiens ont reçu un diagnostic de mélanome. Il y aurait 1 250 Canadiens morts d’un mélanome. Il y aurait 4 000 hommes ont reçu un diagnostic de mélanome et que 790 en sont morts. Et finalement, 3 300 femmes ont reçu un diagnostic de mélanome et que 450 en sont mortes. Les chercheurs rapportent qu'au cours de la dernière décennie, des traitements personnalisés ciblant des protéines BRAF et MEK altérées, des changements observés chez plus de la moitié des personnes atteintes de mélanome, ont prolongé la survie des patients aux mois et même aux années. Mais les cellules cancéreuses peuvent s'adapter à la thérapie et se montrer plus malignes que ces médicaments, renvoyant les patients dans un état de maladie après un rétablissement apparent.
Les chercheurs rapportent que plusieurs changements ont été observés dans les cellules de mélanome lorsque le LDHA était bloqué. Ces cellules sont passées de la glycolyse aérobie génératrice d'ATP à la "consommation" de glutamine, un acide aminé. Les chercheurs ont constaté que ATF4 a conduit ce processus, appelant à plus d'acides aminés à être absorbés par la cellule. L'augmentation des acides aminés a activé le régulateur de croissance maître, mTORC1, permettant aux cellules cancéreuses de continuer à croître. Le blocage à la fois de LDHA et de mTORC1 a stoppé la croissance cellulaire, indiquant le potentiel thérapeutique du ciblage de cette voie. En cartographiant la voie alternative identifiée sur l'inhibition de la LDHA, les chercheurs indiquent des cibles supplémentaires pouvant être exploitées, notamment le métabolisme de la glutamine et la signalisation MAPK, pour lesquelles il existe des inhibiteurs pharmacologiques.
Lorsqu'ils ont analyslé des échantillons de tumeurs de patients atteints d'un mélanome résistant aux médicaments, les chercheurs révèlent avoir trouvé des résultats étonnamment similaires. Les chercheurs affirment que la signalisation métabolique liée à l'ATF4 a augmenté dans les échantillons de patients, indiquant que les cellules cancéreuses ont utilisé la même voie de survie pilotée par l'ATF4 pour continuer à croître.
Les chercheurs précisent également que l'étude met également en lumière l’effet Warburg,le mystère presque centenaire des raisons pour lesquelles les cellules cancéreuses préfèrent une voie inefficace pour alimenter leur croissance. Ces derniers croient que les cellules cancéreuses ont besoin d’acides aminés par rapport à l’ATP. Selon ces derniers, les résultats ouvrent la voie à une meilleure compréhension de la manière dont la restriction de l'accès aux acides aminés affecte les cellules cancéreuses au niveau moléculaire
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