Selon une étude menée par Harvard University publiée dans Proceedings of the National Academy of Sciences, l'agrégation de protéines, dans laquelle les protéines mal repliées s'agglutinent pour former de grandes fibrilles, a été impliquée dans de nombreuses maladies, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et le diabète de type II. Bien que le rôle exact que jouent ces fibrilles dans les maladies ne soit pas entièrement compris, de nombreux traitements actuels pour des maladies telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson visent le processus d'agrégation. Or, selon les chercheurs, il est difficile de trouver les bons protocoles de traitement pour ces médicaments, qui peuvent être toxiques à fortes doses.
Les chercheurs ont mis au point un modèle permettant de mieux comprendre comment les médicaments inhibent la croissance des fibrilles protéiques, offrant ainsi un guide pour élaborer des stratégies plus efficaces pour cibler les maladies liées à l'agrégation des protéines. Les chercheurs ont découvert que différents médicaments ciblaient différentes étapes de l’agrégation des protéines et que le moment de leur administration jouait un rôle essentiel dans l’inhibition de la croissance des fibrilles.
Selon les chercheurs, l'agrégation de protéines comporte un certain nombre d'étapes, à commencer par ce que l'on appelle la nucléation primaire, au cours de laquelle les protéines mal repliées se rejoignent pour former une fibrille qui s'allonge ensuite. Une fois qu'un nombre critique de fibrilles est formé, l'agrégation s'accélère grâce à un processus appelé nucléation secondaire, conduisant à une croissance exponentielle. La première étape associée à la formation des fibrilles est très lente et prend généralement plusieurs décennies, ce qui pourrait expliquer pourquoi la maladie d’Alzheimer affecte souvent les personnes âgées. Cependant, une fois ces premiers fibrilles formés, la maladie peut progresser très rapidement.
À l'aide de méthodes mathématiques issues de la théorie du contrôle, associées à la physique de l'agrégation de protéines, les chercheurs ont formulé des prédictions théoriques sur le moment et la manière d'intervenir en utilisant des médicaments.
Pour tester leurs résultats, les chercheurs ont examiné des données précédemment publiées sur l'efficacité de médicaments dans un organisme modèle, le ver rond C. elegans, où l'on peut déclencher la formation d'Amyloid b, une protéine mal repliée associée à la maladie d'Alzheimer. Son traitement est réalisé à l'aide de deux composés inhibant la formation d'amyloïde b: le Bexarotène et le DesAb29-35.
Les chercheurs ont découvert que l'efficacité du médicament dépend de l'inhibition de la nucléation primaire ou secondaire par le composé. Le bexarotène, par exemple, inhibe sélectivement la nucléation primaire qui se produit tôt dans la maladie, tandis que le DesAb29-36 inhibe la nucléation secondaire qui se produit plus tard.
En l'absence de médicaments, l'agrégation d'amyloïde-b provoque la paralysie des vers. Lors de l'administration de Bexarotene au début de la maladie au stade larvaire, les données publiées révèlent qu'il y avait eu une récupération significative de la mobilité du ver. Les données ont également montré que DesAb29-36 était plus efficace lorsqu'il était administré plus tard au cours de la progression de la maladie.
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