Une nouvelle étude menée par NYU Langone Medical Center publiée dans Nature Communications révèle qu'un nouveau type de molécule bloque l'action des gènes qui stimulent la croissance du cancer de la prostate résistant au traitement. En effet, les chercheurs ont découvert que leurs "peptoïdes cycliques" réduisaient la croissance des cellules cancéreuses de la prostate dans les cultures de 95% par rapport aux cellules non traitées. Les médicaments expérimentaux ont également bloqué un important signal de croissance associé lors d'essais sur des animaux vivants.
Selon les chercheurs, les composés de l'étude ont bloqué la croissance en interférant avec l'interaction entre la protéine bêta-caténine et les facteurs de transcription du facteur des cellules T (T-Cell Factor, TCF), des protéines qui activent les gènes responsables de la multiplication des cellules. Bien que les gènes soient essentiels au développement précoce du tissu prostatique, les chercheurs mentionnent que cette activité génique est normalement réduite à l'âge adulte, à moins que des changements ne l'activent, ce qui peut provoquer le cancer.
Comme le mentionnent les chercheurs, contrairement à de nombreux médicaments existants, les nouveaux composés ne ciblent pas les signaux hormonaux androgènes connus pour favoriser le cancer de la prostate. La plupart des patients traités avec des médicaments anti-androgènes voient leur croissance de cancer reprendre au bout de quelques mois. Le champ a donc cherché d'autres stratégies thérapeutiques. De nombreux efforts se sont concentrés sur les signaux anormaux de la protéine Wnt qui se produisent dans 20% des tumeurs de la prostate les plus résistantes au traitement, mais aucune n’a été transmise à la clinique.
Les Wnts peuvent provoquer l’accumulation de la protéine β-caténine dans les noyaux cellulaires, où elle active les gènes. Avant la nouvelle étude, les chercheurs soulignent avoir passé des années à concevoir une nouvelle classe de composés peptidiques robustes et ajustables, appelés peptoïdes, qui sont juste assez grands pour interagir avec les larges surfaces plates utilisées par la bêta-caténine pour interagir avec les TCF.
De plus, les chercheurs savaient que leur composé devait être conçu non seulement pour inclure les bons composants chimiques, mais également pour se plier en une forme 3D souhaitée. Les chercheurs ont "agrafé" ensemble les extrémités d'une molécule peptoïde linéaire pour former une structure en forme de boucle ou cyclique. Cette forme ressemblait aux protéines des épingles à cheveux dont dépendent les TCF pour interagir avec la bêta-caténine. L'agrafage a rigidifié le peptoïde de sorte qu'il puisse occuper et bloquer le site d'accostage que les TCF utiliseraient autrement.
Les chercheurs mentionnent qu'une nouvelle génération d’outils de simulation sur ordinateur leur a permis de voir très tôt comment les médicaments candidats pourraient s’intégrer à leur cible protéique. Après ces tests virtuels, les chercheurs ont ensuite synthétisé les composés pour des expériences dans des environnements artificiels remplis de nutriments, appelés sphéroïdes, dans lesquels les cellules cancéreuses se développent en trois dimensions (plus réaliste que dans les cultures de boîtes de Pétri 2D).
Dans ces expériences, les peptoïdes cycliques ont réduit la croissance des cellules cancéreuses de la prostate résistantes au traitement d'environ 95% par rapport aux cellules cancéreuses non traitées sur une période de 22 jours, comparé à une réduction de croissance de seulement 40% des cellules traitées avec la version non agrafée du peptoïde. Les composés ont également diminué la signalisation hormonale des androgènes, suggérant un double effet anticancéreux, selon les auteurs.
Les chercheurs ont également voulu montrer que leur composé principal pouvait bloquer les signaux de bêta-caténine chez un animal vivant. Ils ont choisi le poisson-zèbre, dans lequel de rares changements génétiques (mutations) qui permettent à la bêta-caténine de s'accumuler sont connus pour empêcher la formation des yeux.
De plus, les chercheurs mentionnent que le traitement n'a montré aucune toxicité chez le poisson-zèbre à l'équivalent approximatif d'une dose susceptible de fonctionner cliniquement chez l'humain. À l’avenir, les chercheurs testeront bientôt leurs peptoïdes sur des cellules cancéreuses de la prostate humaine développées chez la souris. De plus, des tests sont prévus pour voir si le composé peut bloquer les interactions β-caténine: TCF connues pour favoriser la croissance des cancers du côlon et du sein.
Aucun commentaire:
Enregistrer un commentaire