Les chercheurs déterminent le facteur de risque génétique de la maladie d'Alzheimer chez les cellules cérébrales humaines

À l'aide de cellules cérébrales humaines, les chercheurs de Gladstone Institutes ont découvert la cause du principal facteur de risque génétique de la maladie d'Alzheimer, un gène appelé apoE4, comme le mentionne une étude publiée dans Nature Medicine

Posséder une copie du gène apoE4 ferait plus que doubler la probabilité qu'une personne développe la maladie d'Alzheimer, et avoir deux copies du gène augmente le risque de 12 fois, par rapport à la version la plus courante du gène, apoE3. Selon les chercheurs, le gène apoE4 crée une protéine du même nom. La protéine apoE4 diffère de la protéine apoE3 en un seul point, mais cette seule modification suffit à altérer sa structure principale et donc sa fonction.  Les chercheurs ont révélé comment l'apoE4 confère son risque pour la maladie d'Alzheimer dans les cellules du cerveau humain. De plus, ils ont été capables d'effacer les dommages causés par l'apoE4 en le changeant, avec une petite molécule, en une version inoffensive de type apoE3.

Selon les chercheurs, beaucoup de médicaments fonctionnent parfaitement chez les souris en laboratoire mais jusqu'à présent, ils ont tous échoué dans des essais cliniques, et l'une des préoccupations dans ce domaine a été de savoir à quel point ces modèles de souris imitent mal les maladies humaines. Ils ont donc décidé d'utiliser des cellules humaines pour modéliser la maladie et tester de nouveaux médicaments. Grâce à la technologie des cellules souches pluripotentes induites, les chercheurs ont pu examiner l'effet de l'apoE4 sur les cellules cérébrales humaines. Ils ont créé des neurones à partir de cellules cutanées données par des patients atteints de la maladie d'Alzheimer avec deux copies du gène apoE4, ainsi que d'individus en bonne santé qui avaient deux copies du gène apoE3.

Les chercheurs ont constaté que chez les neurones humains, la protéine difforme apoE4 ne peut pas fonctionner correctement et est décomposée en fragments pathogènes dans les cellules. Ce processus entraîne un certain nombre de problèmes chez la maladie d'Alzheimer, notamment l'accumulation de la protéine tau et des peptides amyloïdes. La présence d'apoE4 ne change pas la production de bêta-amyloïde dans les neurones de souris. Or, chez les cellules humaines, les chercheurs ont remarqué que l'apoE4 avait un effet très clair sur l'augmentation de la production de bêta-amyloïde, mettant en évidence la différence d'espèces dans la façon dont apoE4 contrôle le métabolisme bêta-amyloïde.

Les chercheurs ont, par la suite, examiné les cellules du cerveau qui ne produisaient aucune forme de la protéine apoE, et les neurones fonctionnaient comme des cellules avec apoE3. Cependant, si les chercheurs ont ajouté apoE4, les cellules sont devenues criblées de pathologies liées à la maladie d'Alzheimer. Cette découverte indiquerait, selon les chercheurs que la présence de l'apoE4, et non l'absence d'apoE3, favoriserait la maladie.

Les chercheurs ont également cherché des moyens de réparer les anomalies causées par ApoE4. Lors d'études antérieurs, les chercheurs mentionnent avoir développé une classe de composés pouvant modifier la structure de la protéine apoE4 nocive, de sorte qu'elle ressemble à la protéine apoE3 inoffensive, appelée apoE4 "correcteurs de structure". Le traitement des neurones apoE4 humains avec un correcteur de structure aurait éliminé les signes de la maladie d'Alzheimer, rétabli la fonction normale des cellules et amélioré la survie des cellules