Le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria (Hutchinson–Gilford progeria syndrome, HGPS) est un trouble génétique extrêmement
rare qui provoque un vieillissement prématuré et rapide peu de temps
après la naissance. La maladie est causée par la mutation aléatoire d'un seul gène qui provoque le vieillissement rapide des enfants. Les
enfants atteints de cette maladie développent de nombreux changements
typiques et la maladie associée au vieillissement, y compris la perte de
cheveux, le vieillissement de la peau, les anomalies des articulations
et la perte osseuse. La maladie provoque l'athérosclérose, dépôts graisseux qui obstruent
les artères, et les patients atteints de la maladie meurent de
complications cardiovasculaires telles que l'accident vasculaire
cérébral ou l'infarctus du myocarde chez les adolescents.
Or, une étude publiée dans Cell Reports, les chercheurs de Saint Louis University ont découvert de nouvelles pistes relatives à la
raison pour laquelle les cellules vieillissent rapidement chez les
enfants atteints d'une maladie rare et mortelle. Les données recueillies se dirigent vers le stress de réplication cellulaire et une
réponse immunitaire innée erronée serait la responsable. Les chercheurs ont réussi à bloquer ces processus avec de
la vitamine D.
Grâce
à la cartographie génétique, les chercheurs savent maintenant que
HGPS est causée par une mutation dans le gène LMNA, qui code pour la
protéine Lamin. La Lamine A sert d'échafaudage qui maintient le noyau de la cellule organisé. La version mutée et raccourcie de cette protéine est appelée
progérine, et elle provoque l'instabilité du noyau et de la cellule, entraînant un vieillissement prématuré des cellules. Or, selon les chercheurs, c'est un problème parce que le noyau abrite l'ADN. La
santé et la reproduction des cellules sont étroitement liées à
l'intégrité du génome, la capacité d'une cellule à transmettre
fidèlement son information d'ADN à de nouvelles cellules. Les erreurs ou les obstacles dans la réplication de l'ADN
provoquent des ruptures et des mutations, qui sont liées à la fois au
cancer et au vieillissement.
Les chercheurs ont découvert
que le stress de réplication est une cause de l'accumulation
sous-jacente des dommages à l'ADN trouvés dans les cellules de ceux avec
HGPS. Le stress de réplication se produit lorsque la machinerie qui
reproduit l'ADN rencontre des obstacles le long du chemin, ce qui rend
la réplication jusqu'à ce que l'obstacle soit enlevé.
Normalement, les cellules ont mis en place un certain nombre de stratégies pour
surmonter ces obstacles et poursuivre avec succès la réplication de
l'ADN. Cependant, dans le cas des personnes atteintes de HGPS, les chercheurs ont constaté que la progerine provoque l'échec de ces stratégies. Le stress lié à la réplication peut faire dérailler la capacité de reproduction d'une cellule.
Les chercheurs ont découvert deux nouveaux mécanismes par lesquels la progerine cause des dommages. Premièrement,
la progérine induit le blocage de la machinerie de réplication, et
empêche en même temps la protection adéquate de l'ADN nouvellement
répliqué. Il en résulte que l'ADN est la proie de nucléases, qui dégradent l'ADN
nouvellement synthétisé avec la perte conséquente de matériel
génétique. Ils ont également trouvé une autre façon que la progérine provoque une toxicité cellulaire. Les chercheurs savent que les dommages à l'ADN et le stress de la
réplication non seulement sous-tendent l'instabilité génomique qui
entraîne le vieillissement et le cancer, mais qu'ils contribuent
également à activer les réponses inflammatoires.
Selon les chercheurs, lorsque
les fragments d'ADN fuient à l'extérieur du noyau dans le cytoplasme,
la cellule reconnaît ce matériel comme quelque chose d'étranger, activant une série de réponses immunitaires. Plus particulièrement, une
cascade de signalisation connue sous le nom de réponse à l'interféron
est activée lorsque la cellule pense qu'elle détecte une infection
virale ou bactérienne devant être combattue. Après
avoir démontré que la progérine provoque un stress de réplication et
une dégradation à médiation nucléase de l'ADN nouvellement répliqué, et
qu'elle active une voie d'interféron, les chercheurs ont voulu voir si elle
pouvait inverser ces problèmes. Ils ont constaté que lorsqu'ils utilisaient des composés, y compris la
vitamine D, pour réduire le stress de réplication et la réponse de
l'interféron, la forme physique cellulaire s'était améliorée.
Selon les chercheurs, lorsqu'ils bloquent cette voie avec de la vitamine D, les cellules sont rajeunies. La réponse immunitaire est activée par la progérine, puis elle est ramenée par la vitamine D. Ils ont constaté que la vitamine D réduit de manière significative la
toxicité de la progérine dans les cellules des enfants atteints de HGPS.
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