Le cancer remplacerait l'horloge circadienne pour survivre

Selon les chercheurs, pour que les tumeurs se développent et se propagent, les cellules cancéreuses doivent produire des quantités plus importantes que la normale d'acides nucléiques et de protéines, afin qu'elles puissent se répliquer. Pourtant, dans les cellules normales et cancéreuses qui augmentent leur synthèse de protéines, un petit pourcentage de ces protéines ne se replient pas correctement. Lorsque cela se produit, la cellule active sa réponse protéique dépliée ("Unfolded protein response" - (UPR)), ce qui ralentit la production de nouvelles protéines tandis que les protéines mal repliées sont repliées. Finalement, l'accumulation de protéines mal repliées devient toxique et conduit à la mort cellulaire. Cependant, les cellules cancéreuses ont appris à utiliser l'UPR pour ralentir la synthèse des protéines en cas de besoin, afin de gérer l'accumulation de protéines mal repliées, ce qui les aide à survivre dans des conditions qui tueraient les cellules normales.

Or, comme le rapporte l'étude menée par le Medical University of South Carolina publiée dans Nature Cell Biology, les chercheurs ignoraient comment les cellules cancéreuses pouvaient utiliser l'activité de l'UPR pour influencer le rythme circadien. Ils ont découvert que l'UPR et le rythme circadien sont liés pour diriger le mouvement de la cellule et que les cellules cancéreuses utilisent l'UPR pour manipuler l'horloge circadienne de manière à leur permettre de survivre à des conditions qui sont toxiques pour les cellules normales.

Les chercheurs ont ont formulé une nouvelle hypothèse basée sur ce qui était connu de la synthèse des protéines dans la cellule. Premièrement, comme ils le savaient, l'UPR est modifié dans les tumeurs, et deuxièmement, les cellules établissent un rythme circadien pour réguler le métabolisme en produisant des niveaux de certaines protéines qui montent et descendent en coordination avec les cycles naturels de lumière et d'obscurité. Troisièmement, d'autres scientifiques avaient observé que le rythme circadien était altéré dans les cellules tumorales. Comme la production de protéines est liée au rythme circadien, les chercheurs ont voulu découvrir si les protéines mal repliées pouvaient modifier le rythme circadien dans les cellules cancéreuses.

Dans leur première série d'expériences, les chercheurs ont utilisé des produits chimiques pour activer l'UPR dans les cellules d'ostéosarcome. Ils ont constaté que, lorsqu'il est activé, l'UPR change les niveaux d'une protéine importante appelée Bmal1, qui est un facteur de transcription qui monte et descend avec des cycles de lumière et d'obscurité. En tant que tel, il régule l'expression des principaux gènes du rythme circadien. Lorsque les cellules ont été exposées à des cycles de lumière et d'obscurité, les niveaux de Bmal1 ont atteint un sommet pendant les heures sombres. Mais lorsque l'UPR était chimiquement activé, Bmal1 restait faible pendant les phases claires et sombres, ce qui provoquait un déphasage dans l'expression des gènes circadiens. Lorsque l'une des parties principales de la machine de l'UPR était absente dans les cellules, le déphasage ne s'est pas produit.

Par la suite, les chercheurs ont trouvé que l'UPR fonctionnait beaucoup comme un «intermédiaire» entre les cycles lumière-obscurité et la capacité des cellules à établir un rythme circadien à partir de ces cycles. Les niveaux de la protéine circadienne Bmal1 ont continué à diminuer, car l'UPR était de plus en plus activé. Chez les rongeurs dont les cycles de lumière et d'obscurité se sont soudainement inversés, Bmal1 a cessé de monter et de descendre, un signe clair que leurs rythmes circadiens étaient perturbés selon les chercheurs. Les changements d'exposition à la lumière ont activé l'UPR dans les cellules de ces rongeurs.

Les chercheurs ont constaté que les patients atteints de cancers du sein, gastriques ou pulmonaires survivent plus longtemps quand ils avaient des niveaux plus élevés de la protéine Bmal1. Dans les myc-driven cancers, l'UPR provoquait la perte de la protéine Bmal1, ce qui provoquait la croissance des tumeurs. Les tumeurs myciques (myc-driven cancers) ont perdu le rythme circadien, alors que les cellules normales l'ont maintenu. Inversement, des niveaux élevés de Bmal1 ont dépassé l'UPR, permettant ainsi à la synthèse de protéines de se poursuivre, qui était toxique pour les cellules tumorales. De cette façon, Bmal1 encourage directement la synthèse des protéines. 



 Selon les chercheurs, ce serait la  première étude montrant que le cancer humain supprime le rythme circadien en contrôlant la synthèse des protéines à travers Bmal1. Les cellules cancéreuses ont survécu plus longtemps en utilisant l'UPR pour supprimer Bmal1 et court-circuiter leurs rythmes circadiens