Vieux médicaments, nouvelle cible

Au cours des dernières années, une puissante série de médicaments connus sous le nom d'inhibiteurs de kinase ont été développés pour traiter le cancer et d'autres maladies. Les cibles primaires de tels médicaments comprennent une famille de récepteurs tyrosine kinases (RTK) qui dépassent des surfaces cellulaires comme des antennes et peuvent activer des voies liées au cancer dans pratiquement tous les types de cancers lorsque des molécules de signalisation se lient avec elles.

Dans une nouvelle étude publiée dans Oncogene, des chercheurs du Biodesign Institute de l'Arizona State University ont utilisé une méthode innovante pour dépister une large gamme de kinases pour l'efficacité d'un médicament. Le composé, connu sous le nom ibrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) dans les globules blancs, a été approuvé par Santé Canada en 2016 pour le traitement de la leucémie.


Utilisant une plate-forme de microréseau sophistiquée inventée par les chercheurs, ​​cette nouvelle étude démontre que l'ibrutinib peut également cibler un membre peu étudié de la famille RTK, connu sous le nom ERBB4, pouvant contrecarrer la séquence d'événements menant à la progression et à la croissance d'autres tumeurs solides. Les résultats révèlent que l'ibrutinib agit comme un puissant inhibiteur de la kinase pour ERBB4, limite la croissance des cellules cancéreuses humaines en laboratoire et réduit la taille de la tumeur chez la souris. La sensibilité d'ERBB4 à l'ibrutinib est similaire à celle de BTK, la cible initiale du médicament. L'étude présente une nouvelle méthode de criblage pour la recherche de nouvelles cibles de médicaments tels que les inhibiteurs de kinases et démontre l'utilité thérapeutique potentielle d'un médicament existant pour cibler ERBB4 de manière sélective, en plus de sa cible initiale BTK. (Le dérèglement de BTK est associé à la prolifération incontrôlée de cellules B conduisant à la leucémie, au lymphome et à d'autres maladies.)

Afin d'explorer le comportement subtil d'ERBB4, les chercheurs ont utilisé une technologie connue sous le nom de microarray protéique, qui est une surface microscopique affichant de nombreuses protéines différentes, chacune dans des points individuels. Ainsi, un grand nombre de protéines peut être examiné simultanément. En utilisant cette méthode, les chercheurs ont exploré les interactions des protéines avec d'autres protéines, leurs activités de liaison avec des acides nucléiques comme l'ADN et l'ARN ou avec des facteurs présents dans le sang.


Les chercheurs ont utilisé une technologie connue sous le nom de NAPPA (nucleic acid programmable protein array). Plus concrètement, au lieu d'imprimer les protéines purifiées sur une lame, la NAPPA imprime d'abord des ADN circulaires appelés plasmides qui contiennent des codes génétiques, puis synthétise les protéines cibles juste à temps en ajoutant de l'extrait cellulaire humain pour une protéine plus naturelle. Par conséquent, le réseau NAPPA peut fournir un système hautement fonctionnel et efficace pour l'expression et le criblage des protéines.



Selon les chercheurs, les médicaments contre le cancer comme les inhibiteurs de kinases mettent des décennies à se développer à un coût financier énorme, ce qui rend la perspective de réutiliser les médicaments existants (en trouvant de nouvelles cibles d'intérêt), particulièrement attrayante.
Les mutations dans les RTK sont considérées comme une force motrice dans le développement du cancer. Un groupe de quatre récepteurs importants, EGFR, ERBB2, ERBB3 et ERBB4, connus sous le nom de famille de tyrosine kinase du récepteur ErbB, sont activés par des molécules de signalisation connues sous le nom de facteurs de croissance épithéliaux. Ces molécules spécialisées jouent un rôle essentiel dans le développement et la maturation d'une cellule. Les patients dont les tumeurs contiennent des mutations du récepteur ERBB montrent souvent une progression du cancer plus agressive et souffrent de moins bons résultats cliniques. Pour cette raison, les récepteurs de la tyrosine kinase sont d'un intérêt profond dans la communauté médicale en tant que candidats pour des médicaments ciblant une variété de types de cancer.


L'étude a immobilisé 108 protéines kinases différentes et 30 non-kinases sur la lame NAPPA, y compris ERBB4 et d'autres RTK. Lorsque le tableau a été exposé à l'ibrutinib, le médicament s'est étroitement lié à deux protéines spécifiques. Le premier est BTK, la protéine de liaison pour lequel le médicament a été conçu à l'origine. De façon surprenante, l'ibrutinib a également lié ERBB4, avec une affinité similaire.

Une série de tests in vitro a été utilisée pour confirmer l'activité de l'ibrutinib sur ERBB4. Les chercheurs soulignent que les résultats de l'étude ont démontré, pour la première fois, le pouvoir de la NAPPA en tant que plate-forme impartiale de dépistage des drogues. Ayant établi que l'ibrutinib était un médicament candidat pour cibler l'ERBB4, l'étape suivante consistait à le tester dans des conditions biologiques réelles, d'abord dans des lignées cellulaires surexprimant ERBB4 et enfin chez la souris.

Dans un certain nombre de lignées cellulaires, l'ibrutinib a bloqué la prolifération. D'autres cellules, cependant, ont montré une résistance à la drogue. En effectuant le séquençage de l'ARN, le groupe a déniché les profils d'expression génique associés à la résistance.

Les résultats ont révélé que les cellules exprimant des niveaux élevés de WNT5A, un activateur de la voie Wnt, et de faibles niveaux de DKK1, un inhibiteur de la voie Wnt, étaient résistantes au médicament inhibant la kinase. En revanche, les faibles niveaux d'expression de WNT5A et de DKK1 ont été associés à la sensibilité cellulaire à l'ibrutinib et à la réduction de la croissance cellulaire, lorsqu'ils sont exposés au médicament. Selon les chercheurs, une fonction de WNT5A, un oncogène connu, est de conférer une résistance à certains médicaments.

Lorsque des cellules sensibles à l'ibrutinib exprimant des taux élevés d'ERBB4 ont été transférées à des souris, l'ibrutinib a montré une diminution de la taille des tumeurs, démontrant un fort potentiel du médicament dans le traitement des cancers liés à ERBB4.

Selon les chercheurs, l'utilisation de l'ibrutinib, peut-être en conjonction avec d'autres médicaments ciblant les voies de la résistance cellulaire, peut ouvrir la voie à un nouvel arsenal de traitements contre le cancer.