Les neurones du syndrome de l'X fragile pourraient être restaurés

Selon Fragile X Research Foundation of Canada, le syndrome de l'X fragile est une maladie génétique rare associée à un déficit intellectuel léger à sévère qui peut être associé à des troubles du comportement et à des signes physiques caractéristiques. Le syndrome du X fragile est la cause la plus fréquente de déficience intellectuelle chez les hommes, affectant un enfant né sur 3 600 garçons. Le syndrome peut également provoquer des traits autistiques, tels que des déficits sociaux et de communication, ainsi que des problèmes d'attention et d'hyperactivité. Actuellement, il n'y a pas de remède pour ce trouble.

Le syndrome du X fragile est causé par des mutations du gène FMR1 (Fragile X mental retardation 1) sur le chromosome X, qui empêchent l'expression du gène. Selon les chercheurs, cette absence de la protéine codée par FMR1 au cours du développement du cerveau contribuerait provoquer la surexcitation dans les neurones associés au syndrome. Or, les chercheurs du Whitehead Institute for Biomedical Research ont rétabli l'activité du gène du syndrome de l'X fragile dans les neurones affectés en utilisant un système CRISPR / Cas9 modifié qui élimine la méthylation, les marqueurs moléculaires qui maintiennent le gène mutant, suggérant que cette méthode peut s'avérer être un paradigme utile pour cibler les maladies causées par une méthylation anormale, comme le révèle une étude publiée dans Cell. Selon les chercheurs, ce serait la première preuve directe que l'élimination de la méthylation d'un segment spécifique du locus FMR1 (emplacement précis d'un gène sur un chromosome) peut réactiver le gène et sauver les neurones du syndrome X.

La séquence du gène FMR1 comprend une série de trois répétitions de nucléotides (CGG), et la durée de ces répétitions détermine si une personne va développer un syndrome de l'X fragile. Rappelons qu'une version normale du gène contient entre 5 et 55 répétitions CGG, versions avec 56 à 200 répétitions sont considérées comme étant plus à risque de générer certains des symptômes du syndrome, et les versions avec plus de 200 répétitions produiront un syndrome de l'X fragile.

Selon les chercheurs, jusqu'à présent, le mécanisme reliant les répétitions excessives dans FMR1 au syndrome du X fragile n'était pas bien compris. Les chercheurs pensaient que la méthylation recouvrant ces répétitions de nucléotides pourrait jouer un rôle important dans la fermeture de l'expression du gène. Afin de tester cette hypothèse, ils ont retiré les marqueurs de méthylation des répétitions FMR1 en utilisant une technique basée sur CRISPR / Cas9 récemment développée en laboratoire. Cette technique peut soit ajouter ou supprimer des marqueurs de méthylation à partir d'étendues spécifiques d'ADN. L'élimination des marqueurs a ravivé l'expression du gène FMR1 au niveau du gène normal. 

Selon les chercheurs, le gène FMR1 réactivé sauve des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes (iPS) induites par le syndrome du X fragile, inversant l'activité électrique anormale associée au syndrome. Lorsque les neurones sauvés ont été greffés dans le cerveau des souris, le gène FMR1 est resté actif dans les neurones pendant au moins trois mois, ce qui suggère que la méthylation corrigée peut être durable chez l'animal. Selon les chercheurs, ce trouble est réversible au niveau des neurones. Lorsqu'ils ont éliminé la méthylation des répétitions CGG dans les neurones dérivés des cellules iPS du syndrome de l'X fragile, ils auraient atteint l'activation complète de FMR1.