Selon la Société Huntington Québec, la maladie de Huntington, parfois appelée chorée de Huntington, est une maladie héréditaire et orpheline, qui se traduit par une dégénérescence neurologique provoquant d’importants troubles moteurs, cognitifs ainsi que psychiatriques, évoluant jusqu'à la perte d’autonomie puis la mort.
Or, les
scientifiques du Washington University School of Medicine à
Saint-Louis ont transformé les cellules cutanées de patients atteints de
la maladie de Huntington en un type de cellule cérébrale affectée par
le trouble. La masse de neurones qui en résulte sert de nouvel outil pour étudier l'état neurologique dégénératif et finalement fatal. L'étude
publiée dans Nature Neuroscience révèle que les
cellules nerveuses des patients, converties directement à partir des
cellules cutanées des patients, présentaient des symptômes du
trouble, notamment des dommages à l'ADN, des mitochondries
dysfonctionnelles et la mort cellulaire. La
correction de gènes défectueux dans ces neurones reprogrammés aurait empêché
la mort cellulaire caractéristique de la maladie de Huntington, une
maladie génétique héréditaire qui provoque un déclin cognitif et des
mouvements musculaires involontaires. Les
symptômes apparaissent généralement chez les personnes atteintes de la
maladie lorsqu'ils sont âgés de 30 à 50 ans et s'aggravent
progressivement avec le temps. En moyenne, les patients vivent environ 20 ans après le début des symptômes.
Selon les chercheurs, la
maladie de Huntington ainsi que d'autres maladies cérébrales héréditaires sont
difficiles à étudier parce qu'il est difficile d'obtenir des
échantillons de neurones de patients vivants. Ces derniers auraient trouvé
des moyens de transformer les cellules de la peau en cellules du
cerveau.
Les
cellules de la peau sont faciles à recueillir auprès des patients et
partagent le même schéma génétique, et mutations causant des maladies,
que les cellules du cerveau. Les
chercheurs ont entrepris de générer des neurones imitant ceux des
patients adultes afin de modéliser l'apparition et la progression de la
maladie de Huntington.
La méthode permet aux cellules de la peau de contourner le stade des cellules souches car elles sont reprogrammées en neurones. Selon les chercheurs, le fait de passer
à travers un stade de cellules souches réinitialise l'horloge du
développement à un état semblable à l'embryon, effaçant les effets
associés à l'âge de la maladie. Cependant, les neurones reprogrammés directement conservent leur âge, ainsi
que les problèmes associés à la maladie de Huntington chez les adultes.
Dans
la reprogrammation directe, les chercheurs ont exposé les cellules
cutanées adultes à un mélange spécifique de molécules de signalisation permettant de convertir des cellules
cutanées saines directement en un type de cellules cérébrales appelées
neurones épineux moyens, sans procéder à des étapes intermédiaires. Ce
cocktail de signalisation reconditionne l'ADN, reformule les instructions
pour les cellules de la peau et déploie les instructions pour les
neurones. Dans cette méthode, les neurones épineux moyens reprogrammés
résultants conservent l'âge chronologique du patient, ainsi que les
symptômes associés au vieillissement de la maladie.
Bien
que d'autres types de cellules neuronales soient affectés, les neurones
épineux moyens portent le poids des dommages causés par la maladie de
Huntington. L'erreur génétique qui cause la maladie mène à une protéine clé, Huntingtin, difforme et ne fonctionnant pas correctement. Par conséquent, la protéine dysfonctionnelle s'accumule et, par un
ensemble d'événements qui demeure inconnu, finit par tuer la cellule. Puisque la mort neuronale peut être récapitulée dans des neurones de
patients reprogrammés directement, les chercheurs croient que la nouvelle
technique offre un moyen d'étudier comment les thérapies potentielles, y
compris les médicaments actuellement testés dans des essais cliniques, pourraient sauver les neurones épineux moyens.
En
mettant l'accent sur la compréhension des détails de la progression de
la maladie pour provoquer la mort cellulaire, les chercheurs ont
identifié une autre protéine importante. La
protéine, appelée SP9, était connue pour être importante pour les
neurones épineux moyens normaux, mais elle n'avait pas été précédemment
associée à la maladie de Huntington. Les
chercheurs ont trouvé significativement moins de SP9 dans les neurones
épineux moyens transformés provenant des patients atteints de la maladie de Huntington. Ils ont effectué une expérience dans laquelle ils ont ajouté la protéine SP9 aux
cellules malades et ont découvert que le retour de cette protéine aux
neurones malades réduisait la mort cellulaire à des niveaux similaires à
ceux des cellules témoins saines.
Les chercheurs soulignent que la
plupart des maladies neurodégénératives s'aggravent au fil du temps. Cependant, cette méthode de modélisation pourrait donc être appliquée dans d'autres
conditions.Cette technique permettrait de saisir les caractéristiques
de la maladie à différents moments de sa progression, ce qui serait important afin de comprendre ce qui se passe et trouver des moyens de l'arrêter
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