Selon une étude menée par l'University of Texas M. D. Anderson Cancer Center publiée dans Nature Cell Biology, les chercheurs auraient découvert qu’une protéine impliquée dans la réponse immunitaire aux microbes pouvait également alimenter le développement du cancer et supprimer la réponse immunitaire à la maladie.
Travaillant sur des modèles murins de cancer du poumon, les chercheurs ont découvert que la kinase 1 liant TANK (TBK1) et sa protéine adaptatrice 1 liant TBK (TBKBP1) contribuaient à la tumorigenèse lorsqu'elles étaient activées par des facteurs de croissance plutôt que par des mécanismes immunitaires innés.
Les chercheurs mentionnent que des recherches récentes ont indiqué que TBK1, qui intervient normalement dans l'induction de l'interféron de type 1 en réponse à des virus ou à des bactéries, favorise également la survie et la reproduction des cellules cancéreuses dépendantes de KRAS. Les chercheurs ont entrepris d'identifier l'impact de TBK1 sur les cellules cancéreuses et son rôle dans le développement du cancer in vivo.
Les chercheurs ont découvert que l'élimination de TBK1 chez un modèle murin conçu pour développer spontanément un cancer du poumon induit par des mutations du gène KRAS réduisait considérablement le nombre et la taille des tumeurs. Le renversement dans une lignée de cancer du poumon humain a favorisé la mort cellulaire programmée et supprimé la croissance tumorale.
Dans une série d'expériences, les chercheurs ont découvert que TBK1 et TBKBP1 forment un axe de signalisation du facteur de croissance qui active mTORC1 pour favoriser le développement de la tumeur. La voie consiste en TBKBP1 recrutant TBK1 à la protéine kinase C-thêta (PKCθ), via une protéine appelée CARD10, permettant à PKCθ d'activer la TBK1.
Afin de tester le potentiel thérapeutique de la protéine, ils ont traité des souris atteintes d'un cancer du poumon provoqué par KRAS avec de l'amlexanox, un médicament approuvé par la Food and Drug Administration sous forme de pâte pour traiter certains ulcères de la bouche. Le médicament a récemment été identifié comme un inhibiteur de TBK1. Les souris ayant reçu une injection d'amlexanox ont présenté une forte réduction du nombre et de la taille des tumeurs du poumon.
Le cancer provoqué par KRAS résiste à la réponse immunitaire, mais les chercheurs ont découvert que des tumeurs sensibilisées par l'amlexanox bloquaient le point de contrôle CTLA-4 sur les cellules T immunisées.
Supprimer TBK1 chez le modèle de souris piloté par KRAS a augmenté la fréquence des cellules T auxiliaires CD4 effectrices et des cellules T tueuses de cellules CD8 chez les poumons des souris. Une expérience similaire réalisée dans un autre modèle murin a également réduit la fréquence des cellules suppressives dérivées de myéloïdes et immunodéprimant.
Des expériences supplémentaires ont impliqué TBK1 dans la promotion de la glycolyse, un processus métabolique brûlant du sucre qui supprime également le système immunitaire, et la présence accrue de PD-L1, une protéine sur les cellules tumorales qui désactive les cellules T en se connectant à la protéine PD-1. sur leur surface cellulaire.
Le traitement avec l’amlexanox et l’immunothérapie anti-CTLA-4 a stimulé la réponse immunitaire et réduit la taille et la fréquence des tumeurs chez les modèles murins.
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