La thérapie génique de la dystrophie musculaire de Duchenne pourrait préserver la fonction musculaire

Selon le Consortium national de formation en santé, la dystrophie musculaire est une atteinte neuromusculaire héréditaire de nature progressive, résultant de la mutation d’un ou de plusieurs gènes destinés à assurer les fonctions et structures musculaires. Or, selon une étude menée par Perelman School of Medicine, de l'University of Pennsylvania publiée dans Nature Medicine, les chercheurs auraient mis au point une thérapie génique afin de traiter la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) permettant d'arrêter avec succès et en toute sécurité la grave détérioration musculaire associée à la maladie génétique rare, chez les modèles animaux de petite ou grande taille

Comme le soulignent les chercheurs, présent principalement chez les garçons, la DMD est causée par des mutations d'un gène lié au sexe qui arrête la production d'une protéine de renforcement musculaire appelée dystrophine. Sans elle, les muscles se détériorent et s'affaiblissent progressivement à partir d'un très jeune âge et ne font qu'empirer à partir de là. La plupart des patients ne peuvent pas marcher à l'âge de 12 ans et meurent d'une insuffisance cardiaque ou respiratoire avant l'âge de 30 ans, bien que les respirateurs aient permis à certains de vivre plus longtemps.

Or, les chercheurs ont conçu des vecteurs du virus adéno-associé (adeno-associated virus, AAV) pour transmettre une protéine de substitution à la dystrophine chez des modèles de DMD chez les animaux de grande taille afin de conserver les muscles intact. Le substitut synthétique, basé sur une protéine naturelle appelée utrophine, s'est avéré être une alternative efficace et sûre, car il protégeait le muscle chez les souris et les chiens contre les mutations naturelles de type DMD, y compris une délétion importante qui reflète de près les délétions importantes de la dystrophine chez l'humain

Comme le précisent les chercheurs, la restauration des niveaux de dystrophine avec la thérapie génique et d’autres techniques a fait l’objet d’un examen minutieux en raison de la réaction indésirable du système immunitaire aux additions qu’il juge étrangères. Les patients atteints de DMD ont peu ou pas de cette protéine, leur corps peut donc attaquer des protéines de remplacement direct bien intentionnées, car elles sont considérées comme étrangères. Cependant, comme la lointaine cousine de la dystrophine, l'utrophine, est exprimée ailleurs dans le corps, les chercheurs croyaient que le système immunitaire ne la considérerait pas comme une menace.

L'administration d'un traitement monodose d'utrophine synthétique au moyen du vecteur AAV à des souris nouveau-nées a montré une répartition de la protéine dans tout le corps, aucun signe de toxicité et une suppression complète de tous les signes de DMD par rapport aux souris non traitées. Les souris ont également maintenu l'expression de l'utrophine dans les muscles squelettiques et cardiaques tout au long de cette période, et des tests physiques effectués chez la souris ont confirmé la fonction musculaire soutenue.

Les chercheurs ont ensuite étudié l'utrophine en l'administrant à des chiens de quatre à sept jours dans le cadre d'une étude randomisée. Six semaines après avoir reçu une dose, les chercheurs ont observé une expression robuste de l'utrophine et une augmentation de quatre fois son poids par rapport à une perte de poids et à une inflammation corporelle rapportées précédemment, suggérant une immunité auto induite chez le chien recevant de la dystrophine humaine. Les chercheurs ont également observé une réduction significative du niveau de dommage musculaire chez les chiens traités.

Pour l’étude canine, les chercheurs ont comparé les membres traités à l’utrophine aux membres traités à la dystrophine. Après quatre semaines, ces derniers ont observé des différences nettes. Les biopsies musculaires ont révélé une expression persistante de l'utrophine et la suppression des dommages musculaires en cours, mais seulement de faibles quantités de dystrophine dans les cellules en train de mourir dans l'autre membre. Les réponses immunitaires ont également beaucoup varié entre les membres.

Les chiens traités avaient également une prévention presque complète de la dégénérescence musculaire et de la régénération des muscles se fermant la mâchoire. Ces muscles, en raison de leur extrême puissance, sont parmi les premiers à se détériorer chez les chiens dystrophiques non traités.