L'effet Warburg repose sur la découverte, 1924, du chercheur Otto Warburg que les cellules cancéreuses consomment énormément de glucose et qu'elles le dégradent en acide lactique même en présence d'oxygène. Or, une nouvelle étude menée par l'University of Chicago publiée dans Nature révèle pourquoi les cellules cancéreuses consomment et utilisent les nutriments différemment de leurs homologues sains et comment cette différence contribue à leur survie et à leur croissance.
Comme le soulignent les chercheurs, toutes les cellules ont besoin de générer de l’énergie pour rester en vie. Cependant, les cellules cancéreuses ont une demande accrue en énergie pour se développer et se multiplier rapidement. Le métabolisme joue également un rôle dans la réactivité des cellules immunitaires qui protègent contre les agents pathogènes nuisibles, tels que les virus, les bactéries et les cellules du corps qui ont changé, telles que les cellules cancéreuses. Jusqu'à maintenant, les subtilités entourant la façon dont le métabolisme cellulaire affecte la fonction de la cellule ont échappé aux biologistes pendant des décennies.
Les chercheurs ont découvert que le lactate, un produit final du métabolisme, modifie la fonction d'une cellule immunitaire connue sous le nom de macrophage, lui permettant ainsi de se comporter différemment. Le lactate, produit final de l'effet Warburg, a longtemps été considéré comme un déchet métabolique. Les chercheurs révèlent que des études plus récentes ont montré que le lactate peut réguler les fonctions de nombreux types de cellules, telles que les cellules immunitaires et les cellules souches. Ainsi, le lactate n'est pas simplement un déchet, mais peut être un régulateur des fonctions cellulaires dans les maladies associées à Warburg. Malgré ces progrès, les mécanismes par lesquels le lactate contrôle les fonctions cellulaires demeurent inconnus, ce qui constitue une question fondamentale. De plus, comme l'effet de Warburg est présent dans presque tous les cancers, le dévoilement de ses mécanismes offre une occasion rare de développer de nouvelles thérapies ciblées qui pourraient avoir de vastes implications pour de nombreux types de cancer.
Les chercheurs ont utilisé une technique de laboratoire appelée spectrométrie de masse pour analyser les mécanismes à l'origine de l'effet Warburg. Ils ont remarqué que le lactate, un composé généré au cours de ce processus, joue également un rôle non métabolique. Le lactate est la source et le stimulateur d'un nouveau type de modification de l'histone, qu'ils ont appelé lactylation de l'histone.
Les chercheurs mentionnent que les histones sont un groupe de protéines présentes dans les noyaux de cellules eucaryotes qui organisent l'ADN en unités structurelles et contrôlent les gènes qui sont exprimés. À leur tour, ces gènes particuliers déterminent le type et la fonction des cellules. Les chercheurs ont démontré que la lactylation des histones modifie ces unités structurelles pour modifier la combinaison de gènes exprimés et les fonctions des macrophages, des globules blancs jouant un rôle important dans les infections et le cancer.
La production de lactate par les macrophages est déclenchée par une infection bactérienne ou par un manque d'oxygène (hypoxie) dans les tumeurs, deux facteurs qui stimulent la glycolyse. En utilisant des macrophages exposés à des bactéries comme système modèle, les chercheurs ont découvert que la lactylation des histones modifiait les cellules d'un état pro-inflammatoire et anti-bactérien (appelé M1) à un état anti-inflammatoire et réparateur (appelé M2).
Selon les chercheurs, en réponse à une infection bactérienne, les macrophages doivent réagir rapidement avec une poussée pro-inflammatoire importante pour aider à tuer les bactéries et recruter des cellules immunitaires supplémentaires sur le site de l'infection. Au cours de ce processus, les macrophages passent à la glycolyse aérobie, censée favoriser la production de substances immunitaires pro-inflammatoires appelées cytokines. Cependant, les chercheurs ont montré qu'au fil du temps, ce commutateur métabolique augmentait également le lactate, ce qui stimulait la lactylation de l'histone afin d'exprimer des gènes stabilisants susceptibles de réparer les dommages collatéraux subis par l'hôte au cours de l'infection.
Bien que ce phénotype réputé des macrophages M2 puisse aider à contrôler les dommages au cours de l'infection, les chercheurs mentionnent que sa présence dans les tumeurs favorise la croissance, les métastases et l'immunosuppression chez le cancer. Les chercheurs ont également détecté la lactylation de l'histone dans des macrophages isolés de mélanome de souris et de tumeurs du poumon, et ont observé des corrélations positives entre la lactylation de l'histone et des gènes favorisant le cancer fabriqués par des macrophages M2 réparateurs. Les chercheurs croient que des taux élevés de lactylation du lactate et des histones dans les macrophages pourraient contribuer à la formation de tumeurs et à leur progression.
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