Une nouvelle étude menée par NYU Langone Health publiée dans Genes & Development révèle que l'action d'un gène appelé ATDC est nécessaire au développement du cancer du pancréas. L'étude repose sur la théorie selon laquelle de nombreux cancers surviennent lorsque les cellules adultes, pour réapprovisionner les cellules perdues en raison de blessures et d'inflammation, repassent dans des types de cellules plus «primitives» à forte croissance, comme celles qui stimulent le développement fœtal.
Selon les chercheurs, lorsque cette inversion se produit en présence d'autres erreurs génétiques, un processus de réparation destiné à démarrer et à arrêter rapidement se poursuit sans contrôle. Comme le soulignent ces derniers, de nouveaux détails sur cette mutation cancérigène vers les cellules primitives et sur le rôle de l'ATDC dans la formation du cancer du pancréas sont révélés dans une étude sur des échantillons de patients humains et de souris
Les chercheurs ont découvert que l'ATDC devait être actif pour que les cellules pancréatiques, lorsqu'elles sont blessées, retrouvent les qualités primitives des cellules souches et subissent les premières étapes le développement du cancer du pancréas.
Les chercheurs ont découvert que la suppression du gène ATDC dans les cellules pancréatiques entraînait l'un des blocages les plus profonds de la formation de tumeurs jamais observés dans un modèle de souris bien connu conçu pour développer un adénocarcinome canalaire pancréatique (ou pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA) qui reproduit fidèlement la maladie humaine
Les chercheurs estiment qu'il est particulièrement urgent de chercher un meilleur traitement dans ces cas, étant donné que la PDA a le pire pronostic d'une tumeur maligne majeure et qu'elle est en voie de devenir la deuxième cause de décès par cancer à l'horizon 2030.
Les chercheurs précisent que l'étude s'est concentrée sur les cellules acineuses du pancréas qui sécrètent des enzymes digestives via un réseau de canaux partenaires dans l'intestin grêle. Ces mêmes enzymes digestives peuvent soumettre ce tissu à de faibles dommages. En réponse, les cellules acineuses ont évolué pour se tourner facilement vers des types de cellules souches ressemblant à leurs ancêtres à forte croissance, une caractéristique qu'elles partagent avec les cellules du canal pancréatique.
Les chercheurs croient que cette capacité à se régénérer a un prix, car de telles cellules sont susceptibles de devenir cancéreuses lorsqu'elles acquièrent également des modifications aléatoires de l'ADN, y compris celles du gène KRAS, connues pour stimuler la croissance agressive dans plus de 90% des cancers du pancréas.
Plus précisément, les chercheurs soulignent qu'il est connu que les cellules acineuses stressées subissent temporairement une métaplasie acineuse-canalaire (acinar-to-ductal metaplasia, ADM), une étape vers un type de cellules primitives pour réapprovisionner les cellules. Cela ouvre la voie à un deuxième passage dans la néoplasie intraépithéliale pancréatique (PanIN), dans laquelle les cellules ne se multiplient plus sous des contrôles normaux.
Dans la présente étude, les chercheurs ont découvert que KRAS mutant et d’autres anomalies génétiques induisaient un cancer pancréatique agressif chez 100% des souris de l’étude lorsque le gène ATDC était présent, mais chez aucune des mêmes souris sujettes au cancer n’était dépourvue du gène. Les cellules acineuses des souris sans ATDC n'ont pas non plus subi de transformation ADM ni de transformation en PanIN.
Afin de mieux comprendre les premières étapes de la formation du cancer du pancréas, les chercheurs ont provoqué artificiellement une pancréatite chez la souris en la traitant à la céruléine, un fragment de protéine de signalisation qui endommage le tissu pancréatique. L'expression du gène ATDC n'a pas augmenté juste après les dommages, mais a augmenté quelques jours plus tard et correspond au délai requis pour que les cellules acineuses reprogramment génétiquement leurs ancêtres canalaires.
Les chercheurs soulignent que d'autres expériences ont confirmé que l'expression de l'ATDC déclenche la bêta-caténine, une protéine de signalisation cellulaire qui, lorsqu'elle reçoit le bon déclencheur, active les gènes qui incluent SOX9. Ces derniers mentionnent que des études antérieures reliaient SOX9 au développement de cellules souches canalaires et à la croissance agressive observée dans les PDA. Selon les chercheurs, l'étude a révélé que l’incapacité des cellules dépourvues d’ATDC de devenir cancéreuses était due à leur incapacité à induire l’expression de SOX9.
Les chercheurs ont également analysé l'expression de l'ATDC dans les lésions ADM de 12 échantillons de tissu pancréatique humain. Ils ont découvert qu'il était plus actif dans les lésions de l'ADM humain avec la bêta-caténine et la SOX9, et que son activation augmentait davantage lors de la transition de l'ADM en adénocarcinome canalaire pancréatique humain.
Les chercheurs concluent en mentionnant que les résultats identifient l'ATDC, la bêta-caténine, SOX9 et leurs partenaires de signalisation comme des cibles potentielles dans la conception de nouvelles approches de traitement et de stratégies de prévention du cancer du pancréas.
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