Selon une étude menée par St. Jude Children's Research Hospital publiée dans Cell, la pandémie de COVID-19 continue de causer des maladies et des décès importants, tandis que les options de traitement restent limitées. Or, les chercheurs ont découvert une stratégie potentielle pour prévenir l'inflammation potentiellement mortelle, les lésions pulmonaires et la défaillance d'organes chez les patients atteints de COVID-19.
Les chercheurs ont identifié les médicaments après avoir découvert que la réponse immunitaire hyperinflammatoire associée à la COVID-19 entraînait des lésions tissulaires et une défaillance multi-organes chez la souris en déclenchant des voies de mort cellulaire inflammatoire. Les chercheurs ont détaillé le fonctionnement de la voie de signalisation de la mort cellulaire inflammatoire, ce qui a conduit à des thérapies potentielles pour perturber le processus.
Comme le soulignent les chercheurs, la COVID-19 est causée par le virus SARS-CoV-2. L'infection a tué plus de 1,2 million de personnes en moins d'un an et en a rendu malades des millions d'autres.
L'infection est marquée par une augmentation des taux sanguins de plusieurs cytokines. Ces petites protéines sont principalement sécrétées par les cellules immunitaires pour assurer une réponse rapide pour restreindre le virus. Certaines cytokines déclenchent également une inflammation.
L'expression tempête de cytokines a été utilisée pour décrire les taux de cytokines considérablement élevés dans le sang et d'autres changements immunitaires qui ont également été observés dans la COVID-19, la septicémie et les troubles inflammatoires tels que la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH). Mais les voies spécifiques qui déclenchent la tempête de cytokines et l'inflammation, les lésions pulmonaires et la défaillance d'organes qui en résultent dans la COVID-19 et les autres troubles n'étaient pas claires. Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui définissent globalement la tempête de cytokines faisaient également défaut.
Les chercheurs se sont concentrés sur un ensemble sélectionné des cytokines les plus élevées chez les patients COVID-19.Ces derniers ont montré qu'aucune cytokine n'induisait la mort cellulaire dans les cellules immunitaires innées.
Les chercheurs ont ensuite essayé 28 combinaisons de cytokines et trouvé un seul duo qui, en travaillant ensemble, a induit une forme de mort cellulaire inflammatoire précédemment décrite par Kanneganti comme PANoptosis. Les cytokines sont le facteur de nécrose tumorale (TNF) -alpha et l'interféron (IFN) -gamma. La PANoptose est un type unique de mort cellulaire qui comprend la coordination de trois voies de mort cellulaire différentes: la pyroptose, l'apoptose et la nécroptose. La PANoptose alimente l'inflammation par la mort cellulaire, entraînant la libération de plus de cytokines et de molécules inflammatoires.
Les chercheurs ont découvert que le blocage des voies de mort cellulaire individuelles était inefficace pour arrêter la mort cellulaire causée par le TNF-alpha et l'IFN-gamma. Un examen plus approfondi des protéines qui composent les voies a identifié plusieurs, y compris la caspase-8 et STAT1, qui étaient essentielles pour la PANoptose en réponse à ces cytokines. La suppression de ces protéines a bloqué la PANoptose dans les cellules immunitaires innées appelées macrophages.
Étant donné que le TNF-alpha et l'IFN-gamma sont produits pendant la COVID-19 et provoquent la mort cellulaire inflammatoire, les chercheurs se sont demandé si ces cytokines étaient responsables des manifestations cliniques et des effets mortels de la maladie. Ils ont découvert que la combinaison TNF-alpha et IFN-gamma provoquait des lésions tissulaires et une inflammation qui reflétaient les symptômes de la COVID-19 avec une mort rapide.
Des anticorps neutralisants contre le TNF-alpha et l'IFN-gamma sont actuellement utilisés pour traiter les maladies inflammatoires en clinique. Les chercheurs ont découvert que le traitement avec ces anticorps protégeait les souris de la mort associée à une infection par le SRAS-CoV-2, une septicémie, une HLH et un choc cytokinique.
Sur la base de cette recherche fondamentale, les chercheurs ont proposé une définition de la tempête de cytokines qui place la mort cellulaire inflammatoire médiée par les cytokines via PANoptose au centre du processus. Les chercheurs ont noté que la PANoptose entraîne la libération de plus de cytokines et de molécules inflammatoires, ce qui intensifie l'inflammation systémique.
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