Diverses cellules cancéreuses résistantes aux médicaments partageraient une faiblesse cachée

Des chercheurs de l'University of California à San Francisco ont découvert une vulnérabilité génétique qui pourrait permettre aux cancérologues d'éliminer les cancers pharmacorésistants de différents types de cancer. Les résultats, publiés dans Nature, suggèrent une nouvelle approche prometteuse pour prévenir la récurrence du cancer, si elles peuvent être validées chez les patients humains.


Les oncologues ont généralement considéré la résistance aux médicaments comme étant reliés aux cancers évoluant génétiquement: Certaines cellules cancéreuses d'un patient possèdent ou développent de nouvelles mutations qui leur permettant de survivre aux effets de la thérapie, entraînant la récidive de nouvelles tumeurs pharmacorésistantes. Cependant, en 2010, des chercheurs du Massachusetts General Hospital Cancer Center ont découvert que les cancers pourraient échapper au traitement sans nécessiter de nouvelles mutations génétiques. En effet, de petits groupes de cellules cancéreuses dans une tumeur, appelées cellules persistantes, existent dans un état cellulaire dormant, leur permettant de survivre à un traitement médicamenteux, puis de relancer et d'engendrer une nouvelle croissance du cancer.


Les scientifiques suggèrent que les cellules persistantes pourraient constituer un réservoir résiduel de cellules tumorales pendant le traitement du cancer, survivant peut-être à plusieurs cycles de traitement, dans un état de dormance jusqu'à ce que certaines cellules développent finalement une résistance génétique traditionnelle, conduisant à une rechute.

Pour leurs recherches, les scientifiques ont utilisé le séquençage de l'ARN pour analyser des différences dans l'activité génétique entre une lignée cellulaire de cancer du sein non traitée et des cellules persistantes de cette lignée cellulaire ayant survécu à 9 jours de traitement à forte dose avec le lapatinib, un médicament utilisé pour traiter certains cas de cancer. Ils ont trouvé que les cellules persistantes présentaient des niveaux d'activité plus élevés dans les gènes typiques des cellules mésenchymateuses (cellules constitutives de l'os, du cartilage, du muscle et de la graisse), mais moins d'activité sur certains gènes.

Les chercheurs ont découvert que les composés inhibant la GPX4 pouvaient tuer sélectivement les cellules persistantes du cancer du sein traitées au médicament en laboratoire, sans avoir d'effet discernable sur les cellules cancéreuses mammaires non traitées ou sur les cellules mammaires humaines normales. Ils ont ensuite étendu cette découverte à différents types de cancer, y compris les cancers du mélanome, du poumon et de l'ovaire. Dans chaque cas, des expériences sur des lignées cellulaires cancéreuses ont montré que les inhibiteurs de la GPX4 déclenchent la mort des cellules ferroptotiques spécifiquement dans les cellules persistantes traitées par le médicament, mais pas dans les cellules cancéreuses non traitées. Rappelons ici que la ferroptose est une nouvelle forme de mort cellulaire applicable au traitement médical des cancers.

Les chercheurs ont développé un test préclinique chez des souris de laboratoire. Ils ont utilisé la technologie d'édition du gène CRISPR-Cas9 pour inactiver le gène GPX4 dans des cellules de mélanome humain, transplanté ces cellules dans des souris pour former des tumeurs dépourvues de l'enzyme GPX4, puis traité les souris avec des médicaments ciblant le mélanome. Ils ont constaté que les tumeurs qualifiées de contrôles comprenant des GPX4 intactes rechutaient rapidement malgré un traitement médicamenteux continu, mais les tumeurs qui manquaient de GPX4 ne repoussaient jamais. Selon les chercheurs, ces résultats suggèrent que la combinaison de thérapies anti-tumorales ciblées avec des inhibiteurs de GPX4 capables d'éliminer les cellules persistantes pourrait être une approche extrêmement prometteuse pour prévenir la rechute à travers de multiples cancers humains.